综述：阿尔茨海默病中的白质异常：对病理生理、诊断及治疗的启示

《Ageing Research Reviews》：White matter abnormalities in Alzheimer's disease: Implications for pathophysiology, diagnosis, and treatment

　　陈志春|杨康岩|林菲菲|唐伟婷|施宇轩|周思哲|刘军|游勇中国海南省海口市570311，海南医科大学第二附属医院神经科摘要白质异常已成为阿尔茨海默病发病机制中的关键因素，从原先的被动后果转变为推动疾病进展的主动因素。尤其通过扩散张量成像等先进神经影像技术可早期检测到的白质微观结构改变，往往先于明显的灰质萎缩和认知功能下降出现，这凸显了其在阿尔茨海默病发病早期的重要作用。白质病理的成因较为复杂，涉及β-淀粉样蛋白与tau蛋白聚集、能量代谢紊乱、神经炎症、血管功能障碍以及细胞衰老等多方面因素的相互作用。重要的是，我们提出一种全新的观点：白质退化并非仅仅是疾病的下游结果，而是推动阿尔茨海默病发展的核心动力，它能够加速蛋白质聚集、加剧神经炎症，并损害神经可塑性。鉴于白质异常在疾病早期就会出现且与症状发作密切相关，其完整性已成为检测阿尔茨海默病早期病变及监测病情进展的敏感且可靠的生物标志物。除了用于诊断之外，对白质病理生理学的深入理解还为针对髓鞘再生和白质保护的治疗干预提供了新的方向。尽管在转化应用方面仍存在诸多挑战，但着眼于维护白质完整性仍是开发能够延缓疾病进展、改善阿尔茨海默病患者临床状况的疗法的关键途径。引言数十年来，阿尔茨海默病的研究重点一直集中在灰质病理上。大量研究详细阐述了海马体和新皮质等关键区域的典型萎缩现象，以及灰质区域内淀粉样β蛋白斑块和神经纤维缠结的积累情况（Knopman等人，2021年）。这些病理特征不仅奠定了人们对阿尔茨海默病发病机制的传统认识，也主导了该疾病治疗策略的发展方向（Fox等人，2025年；Frisoni等人，2025年；Knopman等人，2021年）。大量神经影像学研究将认知功能下降与灰质萎缩联系起来（Phillips等人，2019年；Pini等人，2016年），还有研究揭示了tau蛋白和β-淀粉样蛋白在灰质不同区域的不同沉积模式（Gallego-Rudolf等人，2024年；Vogel等人，2021年），此外，大多数临床试验也都聚焦于主要发生在灰质内的淀粉样蛋白和tau蛋白相关病理变化（Congdon等人，2023年；Karran和De Strooper，2022年）。相比之下，脑白质的作用长期以来一直被忽视。脑白质通过轴突髓鞘化实现高效的神经信号传递，同时维持大脑各网络之间的结构连接，然而其在疾病发病机制中的作用却未受到足够重视（Depp，2025年）。虽然先进的神经影像技术，尤其是扩散张量成像，已经越来越多地显示出阿尔茨海默病患者存在广泛的白质微观结构异常（Chen等人，2023b年；Feng等人，2025年），但这些发现通常被视为次要后果或共病，而非核心病理机制的组成部分。因此，在主流的疾病模型中，白质对神经退行性变的贡献仍然被严重低估。不过，目前的观点正在发生转变。越来越多的证据表明，白质损伤并非仅出现在疾病晚期的附带现象，而是阿尔茨海默病发展过程中普遍存在的、甚至可能出现在早期的特征（Festa等人，2024年）。这类损伤可通过加重典型的β-淀粉样蛋白和tau蛋白相关病理变化以及破坏大规模神经网络，从而推动疾病的发展进程（Jacobs和Buckley，2018年）。这种对白质病理生理作用认识的转变，挑战了传统上只关注灰质的观念，也凸显出将白质完整性纳入更全面的阿尔茨海默病进展模型中的迫切需求——这样的模型需要充分体现分布式网络功能障碍与局部突触及神经元病理变化之间的复杂相互作用。近期的突破性研究，尤其是2025年的研究，表明在阿尔茨海默病的临床前阶段和前期阶段，包括那些有主观认知功能下降或轻度认知障碍的人群中，就已经会出现白质完整性受损的情况（Mito等人，2018年；Nemy等人，2023年；Peter等人，2025年）。这些以微观结构改变和特定通路退化为特征的白质异常，与认知功能下降的严重程度之间存在显著关联（Chen等人，2025d年；Nemy等人，2023年；Peter等人，2025年）。除了微观结构方面的损伤外，通过图论建模分析的脑白质网络拓扑结构在阿尔茨海默病的发展过程中也发生了显著变化。诸如全局效率和局部效率等关键网络指标均出现明显下降，这说明神经系统的整合度有所降低（Chen等人，2023b年；Jiang等人，2025年；Shu等人，2018年）。这种网络拓扑结构的紊乱意味着神经系统从原本高效有序的组织结构转变为更为随机、效率较低的配置，进而扰乱了维持高级认知功能所必需的同步神经信号传递（Filippi等人，2020年）。所有这些证据共同表明，白质连接组的异常并非疾病晚期的病理结果，而是阿尔茨海默病最早且最普遍出现的病理变化之一。它很可能与海马体萎缩这一典型症状同时出现，甚至早于后者，是导致初期网络功能障碍的重要原因，最终最终引发明显的痴呆症状。尽管已有越来越多证据支持这一观点，但仍有若干关键的知识缺口阻碍着我们对白质异常在阿尔茨海默病中所起作用的全面理解。首先，白质连接组的变化与阿尔茨海默病典型病理特征之间具体的因果机制尚未得到充分阐明（Ottoy等人，2024年；Qiu等人，2024年）。其次，将白质成像所呈现的异常特征转化为可用于早期检测和病情进展监测的可靠临床生物标志物面临诸多困难，其中包括缺乏标准化的成像流程、分析方法以及可用于临床决策的明确阈值（Chen等人，2025e年）。第三，旨在修复或恢复白质完整性的治疗策略，如髓鞘修复技术，目前仍处于探索阶段（Chen等人，2021年；Hirschfeld等人，2022年），其全部治疗潜力及临床效果还需在严格控制的临床试验中进一步评估。鉴于人们越来越认识到白质病理是阿尔茨海默病的重要组成部分（Depp，2025年），本综述旨在对这一领域的最新研究成果进行全面而深入的分析。我们首先描述了从阿尔茨海默病前期到晚期，白质异常在时间与空间上的演变规律。接着，系统分析了导致白质异常的多重病因，包括遗传因素以及蛋白质聚集、代谢紊乱和神经炎症等关键病理因素。本综述的一个核心主题是对白质作用的重新评估——我们认为白质并非仅仅是疾病的次要后果，而是通过与阿尔茨海默病相关病理过程的复杂双向互动，成为推动疾病进展的关键因素。此外，我们还分析了基于白质成像技术的转化应用潜力，探讨其作为早期敏感生物标志物以及新的治疗手段的双重价值。最后，我们指出了当前面临的主要挑战，并提出了未来研究方向，以期推动人们形成一种更加注重整体网络结构的阿尔茨海默病发病机制认知模式。表1、表2片段细胞层面的白质结构脑白质的超微结构构成一个高度有序且动态变化的细胞生态系统，其完整性对于高效的神经信号传递和整体脑功能至关重要。在白质结构的核心是轴突，它们是传递电信号的主要通道（见图1）。这些轴突外层包裹着髓鞘，髓鞘是由少突胶质细胞的细胞膜延伸形成的多层结构，具有绝缘作用（见图1）。髓鞘并非一成不变，它会随着生理活动而发生相应变化。与年龄相关的白质异常：阿尔茨海默病的早期病理表现衰老过程必然伴随着脑白质的逐渐变化，这些变化可以通过现代神经影像技术轻易检测出来，而且与认知功能和运动功能的下降密切相关（Liu等人，2017年）。在衰老的大脑中，最明显的影像学表现为白质高信号区域的出现（WMHs，见图2）。这些在T2加权序列和流体抑制反转恢复磁共振成像中显示为信号强度增高的斑片状或弥漫性区域。阿尔茨海默病发展过程中的白质改变阿尔茨海默病的发展是一个从临床前阶段经过轻度认知障碍最终发展为痴呆的连续过程。在整个病程中，即使在疾病早期，白质退化也已经表现出广泛的传导通路层面和拓扑结构层面的紊乱，且随着病情的进展会愈发严重（见图2）（Ringman等人，2007年；Shu等人，2018年）。在传导通路层面，包括穹窿、胼胝体、扣带回束、钩回束以及上纵束在内的多条白质纤维尤其容易受到影响。导致白质异常的复杂病因阿尔茨海默病患者的白质完整性受到遗传因素和非遗传因素共同作用的影响。其中最主要的非遗传风险因素就是衰老，衰老会促使白质逐渐退化，表现为髓鞘脱失和轴突丢失，这些变化会损害神经信号传递，进而加剧阿尔茨海默病相关的认知功能下降（见图3）（Groh和Simons，2025年）。除这一基础性因素外，代谢紊乱也是重要的可干预致病因素（见图3）。大规模神经影像学研究显示，白质退化是推动疾病进展的重要诱因。白质退化并非只是旁观者，而是推动阿尔茨海默病发展的关键因素，它在多个相互关联的层面加剧疾病进展（见图4）。白质退化会促进β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，同时还会加剧神经炎症并扰乱大脑的能量代谢。这种多方面的影响会从根本上破坏大脑的可塑性，阻碍电路优化和突触适应所必需的动态髓鞘形成。白质传导通路的结构破坏作为风险分层和早期诊断的生物标志物如图5所示，在阿尔茨海默病的整个发展过程中，白质异常往往先于明显的灰质萎缩和认知功能障碍出现（Uchida等人，2025年），这一特点凸显了白质异常在疾病风险分层、早期诊断以及病情进展监测中的实用价值（见图5）。事实上，白质成像技术，尤其是扩散张量成像和容积磁共振成像，已成为阿尔茨海默病早期诊断和病理分期的重要无创手段（见图6），它为了解大脑的结构完整性提供了独特的视角。针对白质的修复：阿尔茨海默病治疗的新方向白质完整性对于中枢神经系统内神经信号的传递至关重要，而其逐渐受损则是阿尔茨海默病的典型特征，这种损伤会在认知功能下降之前出现，且与认知功能下降密切相关。与传统侧重于β-淀粉样蛋白/tau蛋白的防治策略不同，针对白质的修复策略旨在解决“白质更新与破坏失衡”的问题——在阿尔茨海默病中，白质的更新速度无法弥补其破坏速度的加快，从而导致轴突功能异常和记忆功能减退（Chen等人，2021年；Hirschfeld等人，2022年；Kedia）。总结与展望本综述汇总了大量有力证据，表明脑白质退化并非某种次要现象，而是阿尔茨海默病发病机制和进展过程中的重要驱动因素。我们详细描述了白质从微观的细胞成分（少突胶质细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞）到宏观的连接组结构所构成的复杂层次结构，同时也强调了白质在促进快速神经信号传导、为轴突提供代谢支持等方面的关键作用。伦理审批与参与同意书无需适用。资金支持本综述得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金（82230040、82341251和82360230）、海南省自然科学基金（825MS173）、海南省高等学校科研项目（Hnky2025-21）、海南医科大学学术提升计划（XSTS2025116）、上海研究型博士计划（SHDC2023CRT014）、上海市卫生健康委员会研究项目（202440091）以及上海交通大学的相关资助。利益冲突声明作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。致谢作者感谢所有为这项研究提供支持的资助机构。出版同意书无需适用。利益冲突声明作者声明自己没有利益冲突。