综述：压力诱导的KNDy–GnRH脉冲发生器抑制的神经内分泌机制：HPA轴激活与女性生殖功能障碍之间的关联

《Frontiers in Neuroendocrinology》：Neuroendocrine mechanisms of stress-induced KNDy–GnRH pulse generator suppression: Linking HPA-axis activation to female reproductive dysfunction

　　

博文杰|李玉静|王瑞英|乔新宇|钟玉蝉|刘婷婷|梁佳桂|赖慧桥|黄伟

四川大学华西第二医院妇产科，中国四川省成都市

摘要

慢性压力会扰乱女性生殖功能，但压力暴露与促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲变化之间的核心机制尚未完全明确。弓状核中的 Kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）网络是 GnRH 脉冲发生器的核心组成部分，但它是在一个更为复杂的调控系统中发挥作用的，该系统涉及快速氨基酸神经传导、类固醇反馈、一氧化氮信号传导、胶质细胞通讯、代谢信号以及应激反应性神经肽。本综述总结了相关证据，说明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活如何可能抑制 KNDy-GnRH 的输出。促肾上腺皮质激素释放激素、糖皮质激素、促性腺激素抑制激素/RFamide 相关肽-3、胶质细胞炎症介质、5-羟色胺能输入以及能量敏感型神经肽都可能共同影响 GnRH 脉冲发生器的功能。我们还探讨了这些机制在功能性下丘脑性闭经、应激敏感性多囊卵巢综合征表型以及发育期与成年期应激暴露中的作用。总体而言，压力诱发的生殖功能障碍可理解为网络层面的神经内分泌节律调节紊乱。

引言

与压力相关或对压力敏感的生殖障碍，包括月经失调、无排卵、功能性下丘脑性闭经（FHA）和多囊卵巢综合征（PCOS），在育龄妇女中十分常见。尽管这些疾病的临床表现各异，但它们都有一个共同的神经内分泌特征：驱动垂体分泌促性腺激素的下丘脑节律性输出被扰乱（Morrison 等人，2021；Vigil 等人，2022；Teede 等人，2026；McCartney 等人，2022）。

生殖系统的正常功能依赖于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴精确调控的节律性活动。下丘脑神经元产生的促性腺激素释放激素（GnRH）呈脉冲式分泌，进而促使垂体前叶间歇性地释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而协调性腺类固醇生成、卵泡发育和排卵过程。GnRH 脉冲的频率和幅度与下游的 LH 动态密切相关；在许多物种中，卵泡期出现的每小时一次的 LH 脉冲可作为 GnRH 脉冲发生器活动的可靠外部指标（McCartney 等人，2002）。越来越多的研究认为，这种时间模式的紊乱，而非单纯激素浓度的变化，才是许多生殖疾病的关键特征。

越来越多的证据表明，GnRH 神经元并非独立的功能性起搏器。实际上，同时表达 Kisspeptin、神经激肽B和强啡肽的弓状核神经元——即 KNDy 神经元——已被认为是 GnRH 脉冲发生器的核心神经结构（Morrison 等人，2021；Nestor 等人，2023）。在多种哺乳动物中，对 KNDy 神经元的实验干预都能显著改变 GnRH/LH 脉冲的频率，这进一步证明了它们在维持生殖节律中的关键作用。通过神经激肽B介导的同步作用、Kisspeptin驱动的 GnRH 神经元激活以及强啡肽介导的抑制性反馈，KNDy 神经元形成了一个振荡框架，决定了 GnRH 脉冲的时机和强度（Griesgraber 等人，2025；Koyssombat 等人，2025；Uenoyama 等人，2021a）。

这一节律生成系统对内部和外部挑战极为敏感。心理压力、环境恶劣因素、营养不足、过度运动、炎症以及代谢紊乱都会激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，进而增加促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及糖皮质激素的信号传导。HPA轴的激活并非仅通过外周内分泌效应来抑制生殖功能，它还会改变作用于KNDy-GnRH系统的下丘脑神经递质和神经肽网络（Joseph和Whirledge，2017；Mbiydzenyuy和Qulu，2024）。最新研究表明，压力相关信号可通过多个中枢节点影响GnRH/LH的脉冲活动，这些节点包括对CRH有反应的GABA能通路、糖皮质激素受体信号传导、促性腺激素抑制激素（GnIH）/RFamide相关肽-3（RFRP-3）、胶质细胞炎症介质、nNOS/NO信号传导、5-羟色胺能输入以及应激或能量敏感型神经肽。这些通路可能直接或间接地改变KNDy神经元的活性、GnRH神经元的兴奋性以及下游的促性腺激素分泌，从而将慢性压力暴露与排卵功能受损联系起来（Iwasa等人，2018）。

尽管已有诸多进展，但目前的相关证据仍较为零散。许多研究仅聚焦于单个通路，如CRH–GABA信号传导或糖皮质激素与Kisspeptin的相互作用，而关于应激响应性神经调节在KNDy-GnRH脉冲发生器中作用的整合模型仍然有限。此外，在青春期、发情周期或月经周期、妊娠期以及代谢紊乱等生理相关状态下的女性特异性数据也依然不足。由于难以在体内直接检测下丘脑神经递质的动态变化，相关研究向人类应用的转化也面临阻碍，不过新兴的成像技术、神经化学分析方法以及多组学研究正在逐步弥补这一缺陷（Phumsatitpong等人，2021；Jacobs等人，2010；Thomas等人，2018）。

基于上述情况，本综述总结了慢性压力如何改变那些作用于KNDy-GnRH脉冲发生器的神经递质、神经肽以及与胶质细胞相关的信号系统。我们首先介绍了扩展后的GnRH脉冲发生器网络的生理结构，包括KNDy模型、快速氨基酸神经传导、nNOS/NO信号传导以及类固醇反馈机制。随后，我们总结了可能导致KNDy-GnRH输出受抑的应激敏感通路，包括CRH–GABA通路、糖皮质激素/GR信号传导、GnIH/RFRP-3、胶质细胞炎症、5-羟色胺能输入以及代谢相关神经肽。最后，我们探讨了这些机制在功能性下丘脑性闭经、应激敏感性多囊卵巢综合征表型、发育期与成年期应激暴露中的作用，以及潜在的治疗意义。

章节要点

经典的GnRH脉冲生成的KNDy模型

位于下丘脑弓状核的KNDy神经元群体被广泛认为是GnRH脉冲发生器的核心节律驱动因子，也是解释GnRH脉冲式分泌起源的最具说服力的神经回路模型之一（Uenoyama等人，2021a；Moore等人，2023；Goodman等人，2013）。这一机制模型主要基于动物实验，而人类相关证据则多为解剖学、临床学、遗传学或药理学方面的研究，缺乏直接证据

调控KNDy–GnRH网络的应激响应通路

慢性压力不太可能通过单一的线性通路来抑制KNDy–GnRH脉冲发生器，相反，多种应激响应信号可能会从不同的解剖结构和功能层面作用于该网络。这一观点得到了动态HPA–HPG轴建模结果以及细胞实验的支持，后者表明CRF能够直接抑制GT1–7细胞中的GnRH基因转录（Zavala等人，2020；Kinsey-Jones等人，2006）。这些通路包括CRH和糖皮质激素信号传导、GnIH/RFRP-3、nNOS/NO信号传导等

作为压力相关GnRH抑制模型的功能性下丘脑性闭经

功能性下丘脑性闭经是育龄妇女继发性闭经的最常见原因之一，通常与心理压力、过度运动、体重下降以及能量供应不足有关，这些因素往往同时存在，共同干扰下丘脑的生殖调控功能。在本综述中，功能性下丘脑性闭经主要被视为压力和能量缺乏导致GnRH抑制的临床模型，同时也承认行为因素和代谢因素也同样起着重要作用

压力暴露的时机：发育期编程与成年期激活抑制

压力对生殖神经内分泌轴的影响在很大程度上取决于发育时机。发育期的压力可能会干扰KNDy–GnRH网络的成熟、连接性以及功能设定点，而成年期的压力则通常作用于已经形成的生殖回路，通过改变神经调节的强度、类固醇反馈的敏感度以及GnRH/LH的脉冲特性来发挥作用。因此，区分这两种不同的作用机制对于理解相关现象至关重要

治疗意义与转化挑战

慢性压力通过HPA轴信号传导、糖皮质激素暴露、抑制性神经肽通路、胶质细胞炎症水平以及单胺能输入等方面的协同变化来抑制KNDy–GnRH脉冲发生器。这种复杂的机制使得治疗思路从简单的下游激素替代疗法转向旨在恢复中枢神经内分泌调控的策略。不过目前，大多数候选干预措施仍处于临床前阶段或早期转化阶段。其中最为

结论

慢性压力是通过整体神经内分泌节律调节的紊乱来扰乱女性生殖功能的，而非通过单一的内分泌通路。KNDy神经元仍然是GnRH脉冲产生的核心，但其输出会受到多种因素的共同调控，包括氨基酸类神经递质、类固醇反馈、nNOS/NO信号传导、GnIH/RFRP-3、胶质细胞炎症信号以及单胺能或代谢相关信号。因此，HPA轴的激活可以通过改变Kisspeptin的驱动作用、GnRH神经元的功能等方式来抑制生殖功能

CRediT作者贡献声明

博文杰：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化、研究、概念构建。李玉静：撰写——综述与编辑、研究、数据整理。王瑞英：撰写——综述与编辑、研究、数据整理。乔新宇：资源提供、研究。钟玉蝉：资源提供、研究。刘婷婷：数据整理。梁佳桂：可视化。赖慧桥：数据整理。黄伟：撰写——综述与编辑、监督、项目管理，

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作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。