Cancer Cell：多组学分析确定淋巴瘤的高危亚型

　　

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，全球每年新增病例超过15万例。确诊后，患者通常会接受由治疗性抗体和化疗组成的标准治疗方案（R-CHOP或Pola-R-CHP），近三分之二的患者有较高的治愈机会。

然而，超过三分之一的患者在治疗后出现复发，或肿瘤对治疗无应答，因此需要采用CAR-T细胞疗法等替代治疗方案。

标准疗法效果不一的原因在于该疾病存在显著的分子异质性。因此，研究人员长期以来一直在寻找分析特征，希望能区分不同DLBCL亚型并进行更有针对性的治疗。

法兰克福大学医学中心和法兰克福歌德大学领导的研究团队近日揭示了如何识别侵袭性的淋巴瘤亚型。通过结合基因组学和蛋白质组学分析，他们成功鉴定出肿瘤的生物学特征，特别是在标准疗法下难以治愈的高危患者。

这项成果于近日发表在《Cancer Cell》杂志上，为未来的诊断和治疗方法提供了蛋白质基因组学框架。

研究人员分析了478例患者的肿瘤样本，检测了肿瘤中的突变及基因表达情况。此外，他们还开展了蛋白质组分析，确定了肿瘤细胞产生的蛋白质种类及其数量。

随后，他们利用人工智能（AI）模型对这些数据进行评估，以识别数据集中的模式。通过这些分析，他们鉴定出七种DLBCL蛋白基因型（PG），这些蛋白基因型反映了特定的病理生理特征。

共同第一作者、法兰克福歌德大学的Julius Enssle博士表示：“我们现在能够更深入地了解DLBCL肿瘤的生物学特征，这些特征决定了患者的临床预后，且独立于此前确立的风险因素。”

“我们的数据表明，不同的基因突变会导致DLBCL出现相似的肿瘤细胞特征，而如今我们对这些机制有了更清晰的认识。这对高危患者而言尤为重要。”

研究人员发现，PG4（蛋白基因型4）与预后不良相关，且这种关联独立于已知的风险因素（如起源细胞、国际预后指数或遗传特征）。PG4包含活化B细胞样和生发中心B细胞样肿瘤，以及遗传学上未分类的病例。

据Enssle介绍，该组肿瘤的核心是MYC基因，该基因驱动着肿瘤细胞的生长和分裂。此外，P4肿瘤微环境的特征是CD8+ T细胞耗竭。

“高危患者的肿瘤在免疫学上属于‘冷’肿瘤。特别是，通常负责识别和清除肿瘤细胞的细胞毒性T细胞的功能受到了抑制，”Enssle解释说。

基于这些发现，研究人员在培养的PG4淋巴瘤细胞中通过药物手段成功抑制了MYC相关的分子程序，进而选择性地清除了淋巴瘤细胞。

研究人员认为，未来还需要临床试验来确定PG4的最佳治疗模式。尽管CAR-T细胞或双特异性抗体在DLBCL中具有显著的临床活性，但PG4的免疫抑制性微环境可能阻碍应答。

共同通讯作者、法兰克福歌德大学的Thomas Oellerich教授认为：“尽管前路漫长，但我们已朝着侵袭性淋巴瘤的个性化治疗迈出了重要一步。从长远来看，我们的研究成果可能有助于更早地识别高危患者，并根据其肿瘤生物学特征更精准地制定治疗方案。”