《Blood Science》：Breakthroughs and challenges of CAR-T cell therapy in treating hematologic malignancies of the central nervous system
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嵌合抗原受体T（Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T）细胞疗法已变革血液系统肿瘤的治疗格局，但由于关键临床试验将中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）受累患者排除在外，其在伴CNS侵犯患者中的应用
嵌合抗原受体T（Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T）细胞疗法已变革血液系统肿瘤的治疗格局，但由于关键临床试验将中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）受累患者排除在外，其在伴CNS侵犯患者中的应用仍面临挑战。近期数据显示，CAR-T细胞能够穿透血脑屏障（Blood–Brain Barrier, BBB），并在CNS淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）及多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）中实现具有临床意义的应答。然而，有限的CNS迁移能力、抗原逃逸、免疫抑制性微环境及治疗相关神经毒性限制了治疗效果。本综述整合近期临床结局，阐明CNS浸润与神经毒性的发生机制，并评估包括优化CAR结构设计、BBB调控技术、替代给药途径及合理联合治疗在内的新兴策略，以提升治疗的安全性与有效性。研究人员重点突出了疾病特异性差异，如CNS-MM中的帕金森样症状，以及原发与继发CNS淋巴瘤之间神经毒性谱的差异。通过识别关键的知识缺口并提出优先研究方向，本研究旨在指导CAR-T疗法在CNS血液系统恶性肿瘤领域的未来转化应用。
1. 引言
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已从概念发展为临床现实，目前已获批11款产品，在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中展现出卓越疗效。但伴中枢神经系统（CNS）受累的患者曾被关键临床试验排除，因此CAR-T在此类人群中的作用仍不明确。治疗CNS恶性肿瘤面临独特挑战，包括血脑屏障（BBB）、免疫抑制微环境及特殊的神经毒性风险。但新近证据证实，CAR-T细胞可穿越BBB并获得有意义的临床应答：在复发/难治性CNS淋巴瘤中，客观缓解率（ORR）可达64%，完全缓解（CR）率为31%~40%；在CNS急性淋巴细胞白血病（ALL）中，CAR-T可将中位总生存期（OS）延长至16个月，CNS与骨髓缓解率分别达85.4%与87.5%；在小型早期多发性骨髓瘤（MM）队列中，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法显示出较高的CNS应答率，但仍需更大规模研究验证。尽管疗效可观，CNS迁移不足、抗原逃逸及细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等毒性仍制约着治疗效果。本综述系统梳理CAR-T治疗CNS血液系统恶性肿瘤的快速进展，阐述CNS迁移与神经毒性机制，评估疾病特异性临床结局，并探讨克服关键障碍的转化策略，以期为未来研究提供指引，推动该疗法的有效临床转化。
2. CAR-T疗法在CNS血液系统恶性肿瘤中的作用机制
CAR-T细胞主要通过直接杀伤肿瘤细胞与重塑免疫微环境发挥抗CNS血液肿瘤效应。输注前，肿瘤相关的炎症重塑已导致BBB完整性受损：肿瘤细胞与活化星形胶质细胞上调血管内皮生长因子（VEGF）-A等炎性介质，激活VEGFR-2/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路并促进一氧化氮生成，破坏闭锁蛋白（occludin）、闭合蛋白-5（claudin-5）等紧密连接蛋白；白细胞介素（IL）-9等炎症信号进一步加剧星形胶质细胞活化与内皮功能障碍。同时，肿瘤相关炎症上调血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等内皮黏附分子，促进白细胞黏附与跨内皮迁移，共同构建削弱BBB完整性的促炎、 permissive CNS微环境。
CAR-T细胞进入CNS后，其单链可变片段（scFv）识别CD19、BCMA等肿瘤抗原，通过ZAP-70与PI3K介导胞内信号传导，触发穿孔素、颗粒酶B释放等细胞毒性效应，直接杀伤肿瘤细胞。同时，CAR-T活化分泌干扰素-γ（IFN-γ），一方面促进内皮活化与炎症重塑，抑制调节性T细胞扩增与抑制功能，另一方面诱导肿瘤及基质细胞表达CXCL10、CCL2等趋化因子，招募表达CXCR3、CCR2/CCR5的免疫细胞向CNS微环境富集。临床研究中，多数接受治疗的患者脑脊液中可检出CAR-T细胞，且其CNS浸润程度与脑脊液CD3+T细胞计数、CAR-T拷贝数及局部细胞因子水平升高相关。
值得注意的是，CAR-T免疫治疗在CNS中具有双重效应：恶性浸润导致的BBB破坏为免疫细胞向CNS转运提供条件，肿瘤相关炎症与趋化因子梯度构成CAR-T入脑的有利微环境；但CAR-T介导的免疫活化会放大局部炎症信号，CNS内细胞因子蓄积可进一步加重内皮功能障碍与BBB不稳定，升高神经毒性风险。此外，具有免疫抑制与代谢限制的CNS肿瘤微环境可能削弱CAR-T持久性，同时使周围神经组织更易受炎症损伤。因此，CAR-T治疗CNS恶性肿瘤兼具显著的肿瘤清除与免疫微环境重编程潜力，但也伴随CRS、BBB破坏与神经毒性等重大风险，需严密监测并及时管理不良反应。
3. 临床研究
CAR-T治疗CNS血液系统恶性肿瘤的临床研究主要聚焦于淋巴瘤、ALL与MM三类疾病，不同疾病的疗效与安全性特征存在差异：原发CNS淋巴瘤（PCNSL）与继发CNS淋巴瘤（SCNSL）的预后与神经毒性风险显著不同，对巩固治疗与长期随访的需求存在差异；CNS-ALL中CAR-T可实现骨髓与CNS同步高缓解率，但高肿瘤负荷可能升高神经毒性风险；CNS-MM对靶向BCMA的CAR-T早期应答显著，但面临迟发性神经系统事件（包括罕见的帕金森样综合征）与缓解持久性不足的困境。
3.1 淋巴瘤
3.1.1 原发中枢神经系统淋巴瘤
PCNSL是一种罕见结外B细胞非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的2%~3%，预后极差，中位OS约1.3年，3年与5年OS率分别为37.7%与30.5%。现有PCNSL的CAR-T证据有限：一项纳入30例接受CD19 CAR-T治疗患者的荟萃分析显示，ORR为64%（中位缓解持续时间8.97个月），完全缓解率随时间演变，第28天为31%，第90天为40%，第6个月为37%；不良事件常见，CRS发生率为70%（13%为3~4级），ICANS发生率为53%（18%为3~4级）。EBMT与GoCART联盟的回顾性分析纳入16例接受Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）或Tisagenlecleucel（Tisa-cel）治疗的患者，1年与2年无进展生存期（PFS）分别为47%与25%，OS分别为62%与46%，疗效与SCNSL相当，且输注时存在活动性CNS疾病并未显著影响预后；CRS与ICANS发生率分别为88%与50%，仅2例发生≥3级事件。上述结果表明，抗CD19 CAR-T可在PCNSL中实现有意义的应答，且毒性可控。
3.1.2 继发中枢神经系统淋巴瘤
SCNSL指系统性淋巴瘤播散至脑、脊髓、眼或颅部结构，常合并颅外病变，占淋巴瘤患者的4%~6%；弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，从诊断到CNS受累的中位间隔约为9个月，80%病例发生于一线治疗后，预后极差，中位OS<6个月。2017年首次报道CAR-T治疗SCNSL的疗效后，多项小型队列研究陆续开展：CIBMTR登记的144例接受CD19 CAR-T治疗的SCNSL患者中，136例可评估者的100天ORR与CR率分别为68%与53%；2年非复发死亡率为5%，74%患者出现复发/进展，2年PFS与OS分别为21%与34%；CRS发生率为75%（12%为≥3级），ICANS发生率为36%（25%为≥3级），无ICANS相关死亡。这一初始缓解率高但持久性差的矛盾凸显了探索新型巩固或维持策略以延长SCNSL缓解期的必要性。
CNS淋巴瘤中CRS与ICANS风险总体与无CNS受累的DLBCL相当，但一项研究显示CD19 CAR-T治疗后PCNSL的ICANS发生率为44.4%，SCNSL为66.7%，提示SCNSL神经毒性更高：SCNSL的神经毒性可能由高肿瘤负荷相关的全身炎症驱动，而PCNSL则可能反映局部CNS免疫活化。此外，SCNSL更多使用含CD28共刺激域、神经毒性更高的Axi-cel，PCNSL则更多使用Tisa-cel。
3.2 急性淋巴细胞白血病
CNS-ALL是白血病的髓外表现，由白血病细胞浸润脑膜、神经组织等CNS结构所致，成人诊断时发生率<10%，若无预防，约75%患者会在1年内出现CNS受累，预后差，5年生存率<30%，中位生存期6个月，异体干细胞移植（ASCT）是重要治疗手段。Jin等首次证实CD19 CAR-T治疗CNS-ALL的概念可行性，2例患者影像学异常完全消退并实现脑脊液微小残留病阴性。最大队列研究（n=48）进一步证实，CAR-T可在伴CNS受累的复发/难治性B-ALL中实现骨髓（87.5%）与CNS sanctuary部位（85.4%）同步高缓解率，中位OS达16.0个月，显著改善这一预后极差人群的生存，尽管中位PFS为8.7个月；12个月累积复发率在CNS中为11.3%，显著低于骨髓的31.1%，凸显了CAR-T在CNS区间内的强大效力。安全性方面，少数患者发生≥3级毒性（CRS 18.8%，ICANS 22.9%），包括高CNS肿瘤负荷相关事件，经及时干预均可有效控制。上述证据确立了CD19 CAR-T作为实现伴CNS受累的复发/难治性B-ALL双重缓解的高效、临床可行策略的地位。
3.3 多发性骨髓瘤
MM的CNS受累罕见，发生率约1%，多见于复发/难治阶段，尚无标准治疗方案，传统治疗包括全身化疗、局部放疗、鞘内化疗（地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）及自体干细胞移植，预后差，中位OS<6个月。靶向BCMA的CAR-T在CNS-MM中显示出应用前景：Wang等的研究中，4例患者脑脊液均可检出BCMA CAR-T细胞，证实其可穿透BBB，全部获得深度应答（CR 3例，PR 1例），仅发生低级别CRS；美国多中心队列（n=10）支持这一疗效，总缓解率为80%，CNS缓解率达100%，≥70%患者达到严格CR或极佳PR，神经毒性总体可控，仅1例发生3级ICANS，无4级事件，迟发性神经毒性可逆，未观察到帕金森样综合征；值得注意的是，桥接治疗有应答的患者生存结局更优，提示治疗前疾病控制与CNS疗效的相关性。尽管早期应答强劲，中位PFS仅为6.3个月，凸显持久性不足是关键障碍，需探索维持策略与前向验证。
值得关注的是，部分接受BCMA CAR-T治疗的CNS-MM患者出现迟发性帕金森样症状，不同研究中发生率为0%~9%。尽管有研究报道某些参与运动调控的神经组织存在低水平BCMA表达，但直接证据支持神经元BCMA表达与该临床表现的因果关系仍有限，其潜在机制尚不明确，需进一步研究阐明病理生理过程。与其他CNS血液系统恶性肿瘤相比，CNS-MM患者极少发生严重（≥3级）CRS或ICANS，急性期安全性可控，但真实世界研究中20%患者出现迟发性神经毒性（包括罕见的感染与神经认知并发症），提示需长期监测与上市后 surveillance，以全面认知此类人群的迟发性不良事件谱。
4. 未来研究方向
CAR-T治疗CNS血液系统恶性肿瘤向常规临床实践转化仍受限于相互关联的障碍：CNS迁移欠佳、抗原逃逸、免疫抑制性肿瘤微环境及脱靶毒性。因此，领域内需优化CAR设计、完善给药途径、开发新型BBB调控技术、制定合理联合策略并建立稳健的毒性管理体系，以下是最具前景的发展方向。
4.1 优化CAR-T细胞设计
4.1.1 趋化因子受体修饰
CAR-T向CNS的有效迁移是治疗有效性的关键决定因素。CNS肿瘤与炎症神经组织分泌的趋化因子（如CXCL10/IP-10）可被用于引导CAR-T迁移，工程化表达相应趋化因子受体的CAR-T可增强其趋化能力与肿瘤部位富集。SCNSL患者研究显示，CNS病灶中更高水平的IP-10表达与CXCR3介导的迁移相关，提示趋化因子受体修饰可能在提升局部浸润的同时减少全身分布。
4.1.2 双靶点及多特异性CAR
抗原丢失或下调是单抗原CAR-T治疗后复发的关键机制。双靶点或多特异性CAR可同时识别多个肿瘤抗原，即便某一抗原丢失仍可保留细胞毒性，有效降低免疫逃逸风险。Li等报道5例复发/难治性B细胞CNS淋巴瘤序贯接受抗CD19与抗CD22 CAR-T治疗，全部获得应答（CR 40%，PR 60%），CRS与ICANS均有效管控。Zou等在复发/难治性PCNSL中应用串联CD19/CD22双靶点CAR-T，治疗后辅以药物维持，获得严格完全缓解（sCR），35个月随访证实缓解持久。Zhou等证实抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T可同时识别两个独立靶点，即便某一抗原缺失仍可保留细胞毒性，清除BCMA或GPRC5D阴性肿瘤亚克隆，显著提升缓解率并降低抗原逃逸相关复发。
4.1.3 自杀基因作为CAR-T治疗的安全开关
可切换安全机制（如单纯疱疹病毒胸苷激酶HSV-TK）可在发生严重毒性时快速清除CAR-T细胞：转导后，更昔洛韦被HSV-TK磷酸化，生成细胞毒性代谢产物，高效诱导凋亡并清除CAR-T细胞。该策略对可能发生不可逆神经损伤的CNS恶性肿瘤尤为重要，及时清除CAR-T可保留神经功能、提升治疗安全性。但基因修饰可能影响CAR-T细胞适应性，BBB可能阻碍前体药物递送，且病毒载体介导的基因递送可能引发针对载体编码表位的免疫反应，削弱转导CAR-T的持久性与有效性，因此仍需持续优化自杀基因策略以改进CNS疾病CAR-T治疗的安全性。
4.2 脑内CAR-T细胞给药途径
CAR-T治疗CNS肿瘤的有效性依赖于其向靶部位的有效递送。静脉给药常导致CAR-T在CNS肿瘤内定位与扩增受限；脑室内给药将CAR-T递送至脑脊液，促进其向脑室周围区域分布及脑实质内播散，小鼠模型显示抗CD19 CAR-T脑室内给药优于静脉给药，但结果来自免疫缺陷动物，临床应用仍有限；瘤内注射可直接绕过BBB，增强局部浸润与肿瘤退缩，但局部给药策略的广泛适用性与长期疗效证据仍不足。需结合肿瘤位置、疾病特征与治疗目标选择给药途径：尽管脑室内或脑内给药可提升局部CAR-T富集，但其CNS内分布仍存在空间限制，现有研究显示CAR-T活性局限于局部微环境，无法完全克服CNS固有的解剖与微环境屏障。
4.3 BBB穿透技术
4.3.1 低强度聚焦超声联合微泡
低强度聚焦超声联合微泡（LIFU-MB）通过聚焦超声作用下微泡振荡，可逆调控内皮紧密连接并增强转胞吞作用，瞬时提升BBB/BTB通透性。尽管临床前研究证实其可改善CNS药物递送，但临床转化仍受限：缺乏标准化超声参数、颅骨特性与神经病理学相关的个体间差异、仅持续数小时的治疗窗狭窄，以及重复BBB调控的长期安全性（包括潜在的 sterile 神经炎症或微血管损伤）不明确，均限制了其广泛应用。
4.3.2 通透性增强剂
动脉内输注高渗甘露醇（20%~25%）是最成熟的瞬时BBB开放方法，其通过β-连环蛋白介导的内皮紧密连接松动发挥作用，时机对递送效率至关重要。但该策略本质上无选择性，允许循环蛋白与潜在神经毒性物质不受控进入正常脑组织；此外，需动脉置管与全身麻醉、BBB开放可控性差，限制了其临床适用性，目前仅用于选定的肿瘤学场景。
4.4 联合治疗策略
将CAR-T与免疫调节药物、可穿透BBB的化疗药物或放疗联合，可通过互补机制提升抗肿瘤疗效，改善患者缓解率与生存结局；同时，快速、个体化的桥接方案对CAR-T输注前稳定高度侵袭性疾病至关重要。
4.4.1 CAR-T细胞疗法联合BTK抑制剂
临床前研究显示，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可促进CAR-T扩增、减少CD19 CAR-T耗竭、延长体内持久性、降低免疫抑制细胞群比例并提升细胞毒性。CAR-T输注前或同期给予BTK抑制剂可通过降低肿瘤负荷、维持更具 permissive 的免疫微环境提升疗效，在减少CAR-T耗竭的同时支持细胞增殖与功能维持。小型病例系列（n=4）中，BTK抑制剂用作Brexucabtagene autoleucel（BA）前的桥接治疗及输注后维持，方案耐受性良好，在伴CNS受累的复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）中产生令人鼓舞的应答，提示BTK抑制剂可能是CNS-MCL的理想联合策略。
4.4.2 CAR-T细胞疗法联合PD-1/PD-L1抑制剂
免疫检查点阻断可促进CAR-T增殖、延长持久性并提升抗肿瘤疗效。临床前与临床证据提示PD-1抑制剂通过调控CNS抑制性肿瘤微环境，在PCNSL治疗中具有潜力。Zou等报道数例CAR-T输注前对BTK与PD-1抑制剂耐药的患者，在CAR-T后重新引入上述药物作为维持治疗获得临床应答，1年随访期间未观察到显著不良事件，提示序贯给予双靶点CD19/CD22 CAR-T、后续维持PD-1与BTK抑制可能是PCNSL安全有效的治疗选择，但仍需在更大临床队列与真实世界场景中验证。
4.4.3 CAR-T细胞疗法联合放疗
放疗可降低肿瘤负荷，与CAR-T发挥协同作用，提升总体抗肿瘤疗效。CAR-T前桥接放疗可用于控制全身性淋巴瘤与活动性CNS疾病：全脑放疗（WBRT）常用于巩固或缓解，但伴随显著神经毒性；立体定向放疗（SRT）提供更局限的照射，显著降低神经认知毒性，但尚未成为标准实践。Akingbemi等报道3例患者在CAR-T前接受SRT作为桥接治疗，均获得持续约24个月的持久CNS应答，无残留神经认知缺陷或严重ICANS，凸显了SRT作为CNS淋巴瘤桥接策略的潜力。
4.4.4 CAR-T细胞疗法联合造血干细胞移植
自体干细胞移植（ASCT）后序贯CAR-T治疗可利用免疫重建促进CAR-T增殖与存活，同时保留持续的免疫监视。Xue等报道17例复发/难治性CNS B细胞淋巴瘤中，8例接受ASCT联合CAR-T的患者CRR为100%，显著高于9例单纯CAR-T治疗组的44.4%，联合组PFS与OS均延长。Jia等在高剂量甲氨蝶呤化疗后行ASCT序贯CAR-T输注，治疗后第100天与第450天的MRI与PET-CT均证实颅内病灶持续CR。
4.4.5 CAR-T细胞疗法联合免疫调节剂
来那度胺、泊马度胺等免疫调节药物可穿透CNS并调控肿瘤免疫微环境。Zhang等报道1例对常规化疗耐药的孤立性CNS复发B-ALL患者，在CAR-T与造血干细胞移植（HSCT）后接受来那度胺治疗获得CR。在CNS-MM中，泊马度胺作为BCMA CAR-T前桥接治疗显示出更优的CNS穿透能力与疗效，可降低肿瘤负荷且不诱发神经毒性，尽管单个病例无法确立其优于单纯CAR-T，但强烈支持对该联合策略的探索。
4.4.6 CAR-T细胞疗法联合中药制剂
临床前研究显示，动脉内给予高纯度紫苏醇NEO100可通过破坏紧密连接安全、可逆地提升BBB通透性；在CNS淋巴瘤小鼠模型中，该策略使静脉输注的CD19 CAR-T得以进入颅内并根除肿瘤，实现约100%的生存率，且无显著脱靶蓄积。但目前NEO100介导的BBB调控证据仅限于临床前研究，其在人体中的安全性、可行性与治疗获益仍不明确，需进一步临床研究方可广泛转化。
5. 结论
CAR-T细胞疗法是CNS血液系统恶性肿瘤的关键治疗手段。临床证据证实，CAR-T细胞可穿越BBB，在CNS淋巴瘤、白血病与骨髓瘤中引发强效、快速的抗肿瘤应答。但持久缓解仍受限于CNS特有的挑战：T细胞迁移受限、抗原逃逸、深度免疫抑制微环境及CNS特异性治疗相关神经毒性。
因此，领域正朝着多策略的合理整合方向发展：包括通过趋化因子受体修饰、多抗原靶向与内置安全开关构建“更智能”的细胞，利用局部给药与瞬时BBB调控等先进递送方式，以及联合可穿透BBB的小分子、免疫调节剂或放疗以重塑肿瘤微环境、最大化协同疗效。
将这些新一代CAR-T策略从临床前模型与早期临床研究转化为常规实践，是未来的关键前沿。成功将取决于技术创新，以及通过设计良好的多中心临床试验与真实世界证据对其安全性与长期疗效的严谨评估。通过系统性解决这些转化挑战，CAR-T疗法有望从挽救性方案演变为CNS血液系统恶性肿瘤的确定性、潜在治愈性干预手段。
