神经认知障碍(neurocognitive disorder, NCD)中的神经精神症状(neuropsychiatric symptom, NPS)特征谱及其其与功能衰退(functional decline)的关系

《Frontiers in Neurology》：Neuropsychiatric symptom profile in neurocognitive disorders and their relationship with functional decline

　　

摘要：神经精神症状（neuropsychiatric symptom, NPS）在神经认知障碍（neurocognitive disorder, NCD）中常见，且已知会对患者的功能能力产生负面影响。然而，目前对不同认知损害谱系NCD患者中各单个NPS与功能衰退之间关系的认识仍有限。本研究旨在考察特定NPS之间的关系，以明确其在不同病因NCD内部及跨病因中对患者功能的影响。方法：采用美国全国阿尔茨海默病协调中心统一数据集（National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set, NACCUDS）进行纵向观察性研究。研究人员考察了由专家临床医师判定的NPS，并以功能性评估问卷（Functional Assessment Questionnaire, FAQ，一种日常生活活动能力标准化评估工具）测得的 functional decline 为结局指标，按痴呆病因分组分析——阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD，N＝11,044）、路易体痴呆（Lewy Body Disease, LBD，N＝921）及行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD，N＝933）。结果：淡漠（apathy）是所有痴呆类型中最常见且最持续存在的症状，并与AD和bvFTD中更快速的功能衰退相关。相反，抑郁在各组中发生率均达40％以上，但与任一分组的功能恶化均无关联。研究人员发现bvFTD较AD和LBD出现更高比例的脱抑制（disinhibition）及持续性脱抑制。精神病性症状（psychosis）对AD和LBD的功能衰退具独特影响，激越（agitation）亦然作用于AD。讨论：各NPS在不同痴呆病因中对功能衰退的差异性影响，可能对针对上述症状治疗的临床试验设计具有重要意义。

论文解读：《Neuropsychiatric symptom profile in neurocognitive disorders and their relationship with functional decline》发表于《Frontiers in Neurology》

一、研究背景与目的

神经精神症状（neuropsychiatric symptom, NPS，亦称Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD）包括淡漠（apathy）、抑郁、焦虑、易激惹、激越（agitation）、攻击、妄想、幻觉及睡眠食欲改变等，在神经认知障碍（neurocognitive disorder, NCD）包括各类痴呆中极为常见，且与不良预后、照料者负担及社会成本增加密切相关。多数NCD患者在病程中会出现至少部分NPS，但其患病率、持续性和表现模式因病因不同而异，且可呈波动性。既往研究表明淡漠与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）功能衰退加速有关，但针对各单一NPS与功能衰退关系在AD、路易体痴呆（Lewy Body Disease, LBD）及行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）中跨病种系统性比较的数据不足。为此，研究人员开展此项大样本纵向观察性研究，旨在明确不同病因NCD中各NPS对功能性衰退（functional decline，以日常独立能力丧失衡量）的独立影响，为靶向干预及试验设计提供依据。

二、主要技术方法概述

研究数据来源于美国全国阿尔茨海默病协调中心统一数据集（National Alzheimer's Coordinating Center Uniform Data Set, NACCUDS），纳入基线年龄≥50岁、经专家临床医师依据标准研究诊断标准确诊原发性AD、LBD（符合McKeith标准）或bvFTD（NACC行为变异型FTLD条目），认知状态为轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或痴呆，且有至少一次随访访视的受试者（最终AD N=11,044；bvFTD N=933；LBD N=921）。功能结局采用研究伙伴访谈评定的功能性评估问卷（Functional Assessment Questionnaire, FAQ，10项0–3分，总分0–30）测查日常活动能力。NPS由临床医师基于NACC B9表格逐访视判定是否存在淡漠-退缩、抑郁心境、视/听幻觉、妄想/错误信念、脱抑制、易激惹及激越，并将幻觉合并妄想构建精神病性症状（psychosis）指标；按随访期间出现频次分为从未、单次、间歇、持续（≥50%访视）及始终存在，最终分析取"研究期间是否出现过该症状"二分类变量纳入模型。基线痴呆严重度用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR-global；0.5/1/2）评定。采用线性混合模型（linear mixed-effects model, LMM）分别以各NPS×时间交互项检验其对FAQ随访时间变化速率的影响，控制基线CDR、时间及其二次项、基线人口学（年龄、性别、种族/族裔、教育年限、婚姻与独居状况、转诊来源）、糖尿病史、高血压史、载脂蛋白E ε4等位基因（Apolipoprotein E ε4 allele, ApoE ε4）数目及用药总数，并设受试者和阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer's Disease Center, ADC）为随机截距。分别对各病因组单独建模。

三、研究结果

Baseline characteristics（基线特征）

三组基线特征如下：AD组平均年龄73.5±9.1岁，男性47.7%，CDR 0.5占57.4%，平均FAQ 10.7±8.6；bvFTD组平均年龄64.7±7.9岁，男性63.1%，CDR 0.5占46.2%，平均FAQ 13.3±8.7；LBD组平均年龄71.5±7.6岁，男性79.3%，CDR 0.5占63.7%，平均FAQ 11.0±8.5。各组均有中等程度认知及功能损害，LBD组简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）略高。

NPS profile by clinician judgment（临床判定的NPS特征谱）

淡漠是三组中最常报告（AD 60%、bvFTD 86%、LBD 75.4%）且最持续出现的症状，其中AD组40.7%为持续性淡漠，bvFTD组50.4%始终存在淡漠。bvFTD组脱抑制报告率（77.6%）及持续性（36.6%始终存在）显著高于AD与LBD。LBD组精神病性症状（psychosis，含幻觉与妄想）出现率为66.2%，亦较持续。抑郁在AD（51%）、LBD（65.2%）中常见但不具持续性加速功能衰退作用。

Estimated relationships between NPS, baseline CDR, and function（NPS、基线CDR与功能的估计关系）

调整协变量后，与从未出现该症状者相比：AD中淡漠（β=1.502, p≤0.001）、精神病性症状（β=1.097, p≤0.001）、激越（β=0.970, p≤0.002）及脱抑制（β=0.610, p=0.013）与更差基线FAQ相关；bvFTD中淡漠（β=2.772, p=0.002）和脱抑制（β=3.252, p≤0.001）与更差基线FAQ相关；LBD中淡漠（β=1.888, p≤0.001）、抑郁（β=1.132, p=0.009）、脱抑制（β=2.742, p=0.002）及精神病性症状（β=2.099, p=0.009）与更差基线FAQ相关。

Time trends and relationship with dementia severity（时间趋势及与痴呆严重度的关系）

三组FAQ评分均随时间升高（功能恶化），但衰退速率略有减缓（时间二次项负向显著）。更重基线CDR对应更差基线功能及初期更快衰退，重度（CDR=2）后期衰退放缓，考虑地板效应。

Relationships between NPS and baseline function（NPS与基线功能的关系）

如上所述，淡漠在三组中均与更差基线功能独立相关；bvFTD脱抑制也与更差基线功能相关；LBD精神病性症状、脱抑制及抑郁也与更差基线功能相关。抑郁在AD及bvFTD中与基线功能无显著独立关联。

Relationships between NPS and rate of functional decline over time（NPS与功能衰退速率的关系）

NPS与时间的交互项显示：AD中淡漠（时间×apathy β=0.761/年, p≤0.001）、精神病性症状（β=0.527/年, p≤0.001）及激越（β=0.232/年, p=0.002）显著加速FAQ随时间的恶化速率；bvFTD中仅淡漠显著加速功能衰退（β=0.809/年, p=0.005）；LBD中仅精神病性症状显著加速功能衰退（β=0.810/年, p=0.007）。抑郁在任何组中均未加速功能衰退速率，脱抑制未加速衰退速率（虽与LBD及bvFTD更差基线功能有关），易激惹及激越在其余组中无显著加速效应。

四、讨论与结论

研究人员指出，淡漠是NCD各主要病因中最普遍且最持久存在的NPS，且是AD与bvFTD中功能衰退加速的独立预测因子，这与既往将淡漠视为不同于抑郁之独立构念的证据一致；而抑郁虽常见，却不预测功能衰退加速，强调临床中应常规筛查淡漠。bvFTD特征性高脱抑制率及持续性脱抑制与更差基线功能但不加速衰退速率；LBD中心理病性症状的独特持续存在及其对功能衰退速率的加速作用提示其可能具不同神经生物学基础。不同病因痴呆中相同NPS可能存在异质性病理机制，提示未来NPS干预的临床试验需在特定病因组内开展或依病因分层随机。FAQ测定的功能衰退轨迹可作为NPS干预试验的重要结局指标。局限性含NACCUDS人群受教育及族裔代表性局限、FAQ为知情人报告可能存在偏差、NPS为临床判定二分类处理及未做多重比较校正等，但大样本、长随访及专家临床诊断是其优势。

结论翻译：

本研究发现，淡漠是所有NCD类型中最常见且最持续存在之NPS，并与AD及bvFTD中加速性功能衰退独立相关；抑郁虽常见但不加速功能衰退。bvFTD具特征性高发且持续性脱抑制，LBD具突出持续精神病性症状且后者加速其功能衰退，激越加速AD功能衰退。各NPS在不同痴呆病因中对功能衰退之差异性影响，可能对针对上述症状治疗之临床试验设计有重要意义。