《Frontiers in Systems Neuroscience》：From synaptic transmission to neural circuits: multilevel effects of stress on the hippocampus, bed nucleus of the stria terminalis, and paraventricular hypothalamic nucleus
应激反应是生物体在受到内、外环境刺激时产生的一种非特异性适应性生理反应，其功能在于维持稳态（homeostasis）平衡。该反应的调控涉及高度复杂的神经机制。海马（hippocampus）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）和室旁下丘脑核（paraventricular hypothalamic nucleus, PVN）是应激调控中发挥关键作用的重要脑区。本文聚焦于海马-BNST-PVN神经环路的功能连接，从微观神经递质到宏观神经环路，系统阐明了应激对突触传递（synaptic transmission）、突触可塑性（synaptic plasticity）、神经网络整合及相关分子机制的多层次影响。这些认识为推动理解应激的神经生物学基础以及开发新的干预策略提供了重要视角。该文首先概述了应激的定义与分类，指出传统上应激被描述为一种非特异性反应，但现代研究已修正了这一经典观点，证明不同类型的应激源可以诱发独特的神经化学特征和生理输出。应激通过交感-肾上腺髓质（sympathetic-adrenal medulla, SAM）系统和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴发挥作用，其中HPA轴是应激反应的核心神经内分泌通路。适度的应激促进适应，而强烈或长期的应激则破坏生理稳态，导致心血管、免疫、认知等多系统损害。在神经系统层面，应激影响神经元可塑性、神经内分泌学、神经炎症和表观遗传学等多个方面，可引起海马和前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）的树突萎缩、杏仁核的树突增生，以及胶质细胞介导的神经炎症反应。文章随后详细介绍了海马、BNST和PVN的解剖结构与细胞组成：海马分为CA1、CA2、CA3和CA4四个亚区，包含谷氨酸能（glutamatergic）锥体神经元和多种GABA能（GABAergic）中间神经元，形成复杂的微环路；BNST位于基底前脑，分为背侧和腹侧多个亚区，约97%为GABA能神经元，在应激和焦虑调节中起整合枢纽作用；PVN位于第三脑室背外侧，分为大细胞性和小细胞性神经元群体，是神经内分泌和自主神经调控的中枢。接着，该文系统阐述了海马-BNST-PVN神经环路的解剖连接与调控逻辑：海马（主要是腹侧下托）通过抑制性投射调控BNST，进而影响PVN的HPA轴输出；BNST的CRH神经元和GABA能神经元向PVN的投射分别发挥兴奋性和抑制性调控作用；此外，前额叶皮层、杏仁核、背内侧下丘脑、臂旁核等结构也参与该环路的调控。在分子机制层面，文章讨论了应激诱导的结构和功能可塑性，包括树突重塑、兴奋性/抑制性平衡改变、皮质类固醇受体（ mineralocorticoid receptor, MR; glucocorticoid receptor, GR）介导的基因组和非基因组效应、谷氨酸和GABA受体调控等。值得注意的是，应激对该环路的影响存在明显的性别差异。最后，文章总结了急性和慢性应激对海马-BNST-PVN环路及HPA轴调控的差异性影响，指出这些环路水平的适应性改变与焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）等应激相关疾病的病理生理机制密切相关，并为开发新的治疗靶点提供了理论基础。
该文围绕海马-BNST-PVN神经环路，系统阐述了应激对其从突传递到神经环路层面的多层次影响及其分子机制。
**2 应激对机体的影响**
**2.1 应激的总体概述**
从生理学角度，应激是机体遭遇内外环境刺激时由神经内分泌系统触发的系统性反应。传统上将应激描述为非特异性反应，但现代证据已修正此观点，证明不同类型应激源可诱发独特的神经化学特征和生理输出。应激源按性质分为物理性、生理性和心理-社会性应激，按时间分为急性和慢性应激。应激的生理机制涉及SAM系统和HPA轴：SAM系统作为"应急系统"介导"战斗或逃跑"反应，通过自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）释放去甲肾上腺素和肾上腺素；HPA轴是应激反应的核心神经内分泌通路，PVN合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH），经垂体门脉系统作用于前叶CRH-R1受体，促进促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）释放，ACTH与肾上腺细胞表面的黑皮质素2受体（melanocortin 2 receptor, MC2R）结合，刺激糖皮质激素的生物合成与分泌。SAM与HPA系统协同作用，糖皮质激素和盐皮质激素通过细胞内类固醇受体产生经典基因组效应，同时触发快速非基因组作用。
**2.2 应激对全身生理功能的影响**
应激对机体具有双重效应：适度应激促进适应，强烈或长期应激则破坏稳态。急性应激激活HPA轴释放皮质醇，动员能量、抑制非必需系统、调节免疫代谢和心血管炎症反应。慢性SAM系统和HPA轴失调可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS），导致持续性高血压、血管重塑和代谢紊乱。急性应激增强免疫功能，慢性应激则损害免疫功能、抑制淋巴细胞增殖、破坏细胞因子平衡，并通过长期糖皮质激素暴露诱导GR脱敏、海马树突萎缩及记忆和情绪调节缺陷。
**2.3 应激对神经系统结构和功能的影响**
**2.3.1 应激对中枢神经系统的影响**
应激通过神经元可塑性、神经内分泌学、神经炎症和表观遗传学等途径影响中枢神经系统（central nervous system, CNS）。慢性应激触发海马和PFC树突萎缩及神经元活动抑制，同时促进杏仁核树突增生和神经元放电增强。杏仁核介导恐惧和焦虑调节，急性应激短暂提升其活动以利快速应急，慢性应激导致其病理性过度激活。PFC与情绪调节和自我控制密切相关，慢性应激致其萎缩，削弱对情绪和行为输出的自上而下调控。海马作为HPA轴负反馈环路的关键组分，应激下调其功能导致HPA轴负反馈抑制减弱。此外，应激诱导胶质细胞介导的神经炎症：外周炎性刺激通过血脑屏障或迷走传入途径触发小胶质细胞释放炎性细胞因子，激活吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），其依赖的色氨酸代谢产物作为NMDA受体激动剂增强谷氨酸能突触传递并诱导抑郁样行为。慢性应激还可通过表观遗传修饰产生持久影响，如早期应激诱导大鼠GR启动子区外显子17的DNA甲基化及人GR基因外显子1F变体的改变，增加HPA轴对应激的敏感性。
**2.3.2 应激对外周神经系统和情绪调节的影响**
应激导致自主神经失衡：SAM轴持续激活和副交感系统（尤其迷走神经）抑制，引起静息心率升高、心率变异性（heart rate variability, HRV）降低和基线血压上升。应激还通过脑-肠轴负调节肠神经系统，改变肠道通透性和菌群组成。慢性应激降低痛阈、放大痛觉感知，导致慢性广泛性疼痛，与中枢敏化和下行疼痛调控通路功能障碍有关。应激可增强脑对情绪刺激的敏感性，但损害情绪调节能力，导致焦虑和抑郁等负性情绪。慢性应激使个体倾向于采用压抑和回避等负性调节策略，与抑郁和焦虑等心理障碍密切相关。慢性可变应激（chronic variable stress, CVS）作为经典临床前啮齿类模型，使动物发展出 robust 的抑郁样行为表型。腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）至伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的多巴胺能投射在抑郁个体中减少，导致快感缺失；星形胶质细胞功能障碍引起NAc谷氨酸信号异常，谷氨酸转运体（glutamate transporter, GLT-1）水平降低损害谷氨酸清除，增加突触谷氨酸浓度，促进PFC和海马体积丢失。小胶质细胞释放促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α），抑制脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达，破坏单胺代谢和神经可塑性。
**3 海马、BNST和PVN的结构与功能**
**3.1 海马：解剖与细胞组成**
海马位于颞叶系统，分为CA1、CA2、CA3和CA4四个扇区亚区，各执行不同认知功能：CA1在记忆过程中起关键作用，CA2参与空间信息存储和编码，CA3负责刺激-模式匹配与先前经验的关联。海马具有高度保守但亚区特异性的层状组织，包括白质层（alveus）、腔隙层（stratum oriens）、锥体细胞层（stratum pyramidale）、辐射层（stratum radiatum）和腔隙-分子层（stratum lacunosum-moleculare），CA3尚存在清晰层（stratum lucidum）。海马神经元分为两类：谷氨酸能主锥体神经元和异质性非主中间神经元。锥体神经元胞体位于锥体细胞层，GABA能中间神经元则呈现显著亚型多样化，包括篮细胞（basket cells）、双分层细胞（bistratified cells）和腔隙-分子层（O-LM）中间神经元等，介导不同的抑制模式。篮细胞作为胞体周靶向中间神经元调控锥体神经元整体放电，双分层细胞和O-LM细胞作为典型树突靶向中间夺走塑造树突突触整合。这些不同神经元类型通过区室特异性抑制形成复杂微环路，介导前馈性和反馈性抑制环路以调节锥体细胞兴奋性和突first-order synaptic plasticity for memory formation and storage.
**3.2 BNST：亚区与神经元特征**
BNST位于基底前脑，在啮齿类中分为背侧和腹侧区域。背侧主要包括背侧BNST（dBNST）和背外侧BNST（dlBNST），富含CRH表达神经元；腹侧主要包括腹侧BNST（vBNST）、腹外侧BNST（vlBNST）和卵形核BNST（ovBNST），富含血管加压素和食欲素等神经肽表达神经元，与生殖行为、社会行为和奖赏系统密切相关。人类BNST一般分为前外侧、前内侧和后部亚区。BNST神经元按神经递质合成分为谷氨酸能神经元和GABA能神经元，约97%为GABA能神经元，仅约3%为谷氨酸能神经元，其中vBNST含最多谷氨酸能神经元，vlBNST约80%为GABA能投射神经元或局部中间神经元，仅约20%为谷氨酸能投射神经元。不同BNST亚区神经元显示相当的形态多样性，灵长类前外侧BNST神经元比啮齿类具有更长树突长度和更多树突分支。
**3.3 PVN：组织与功能调控**
PVN位于第三脑室背外侧，是神经内分泌和自主神经调控的中枢。啮齿类PVN神经元经典分为大细胞性和小细胞性群体：大细胞神经元合成催产素（oxytocin, OT）和血管加压素（vasopressin, VP），投射至垂体后叶进行系统性激素释放，侧支投射至海马、杏仁核、伏隔核、外侧隔核和蓝斑核等；小细胞神经元通过投射至正中隆起和脑干调节自主神经输出和前叶垂体功能。人类PVN具有相似的大细胞/小细胞组织。小细胞神经元进一步分为小细胞神经分泌细胞（parvocellular neurosecretory cells, PNCs）和非神经分泌性小细胞前自主神经元（parvocellular preautonomic neurons, PANs）：PNCs合成下丘脑促垂体激素（包括CRH、促甲状腺激素释放激素TRH、促性腺激素释放激素GnRH和生长抑素），投射至正中隆起；PANs主要投射至脑干和脊髓自主神经中枢（包括孤束核NTS、腹外侧延髓RVLM和脊髓中间外侧柱IML）。
**4 应激对海马-BNST-PVN神经环路的影响及机制**
**4.1 海马-BNST-PVN神经环路**
**4.1.1 核心环路的直接投射与调控逻辑**
前脑边缘区如海马、杏仁核和内侧前额叶皮层向基底前脑（如BNST）或内侧下丘脑区域投射神经纤维，后者再向PVN投射以调节其功能。海马、BNST和PVN通过调控HPA轴功能参与介导内分泌应激反应。BNST前部背内侧核和梭形核的CRH神经元投射至PVN内侧小细胞区（PVNmp）；背内侧核和巨细胞核的GABA能神经元投射至PVN抑制下丘脑活动，而前腹核的谷氨酸能神经元群体对PVN发挥兴奋效应。BNST后部主核团的GABA能神经元群体亦投射至PVNmp，参与抑制应激的HPA轴反应。主核团上游接收多个人边缘区输入：内侧杏仁核通过PVN水平的GABA-GABA双突触抑制兴奋HPA轴，而海马（腹侧下托）刺激抑制主核团，从而抑制PVN活动和HPA轴。BNST还与PVN连接调节生理性应激反应：背BNST卵形核参与前自主神经信号传递，腹BNST接收来自孤束核和腹外侧延髓的密集去甲肾上腺素能信号，主要处理内脏感觉信息，其亚核团（fu/av）主要通过CRH神经元密集直接投射至PVN，调节应激的生理反应。
**4.1.2 边缘外连接与脑干对PVN的输入**
除上述神经环路外，BNST与其他脑区存在广泛连接。腹BNST支配VTA，刺激GABA能投射可抑制VTA-GABA能神经元产生抗焦虑样行为，刺激谷氨酸能投射则产生致焦虑行为。前外侧BNST的输入输出区域类似，主要应激和焦虑功能相关输出包括皮层特定区域、杏仁核、下丘脑和丘脑、基底神经节、中脑/后脑自主神经中枢的GABA能和谷氨酸能投射；输入部位中，基底外侧杏仁核（BLA）、PFC、海马和PVN主要提供谷氨酸能输入，中央杏仁核（CeA）、内侧杏仁核（MeA）和伏隔核主要提供GABA能输入。前额叶边缘区至PVN间接投射的 relay 站点还包括背内侧下丘脑（DMH）和内侧视前区（mPOA），两者主要提供抑制性输入。此外，PVN接收延髓细胞群（尤其孤束核和腹外侧延髓）的大量儿茶酚胺能支配，与孤束核保持双向连接的外臂旁核（PBN）主要提供非儿茶酚胺能信号。PBN与DMH和BNST共同构成调节PVN CRH神经元活动和HPA轴应激反应的重要兴奋性网络组分。中缝核和中缝背核提供5-羟色胺能投射至PVN的CRH神经元，5-HT
2C受体激活刺激PVN CRH并增加ACTH释放。三个室周器官（ circumventricular organs, CVOs）——穹窿下器官（SFO）、终板血管器和最后区——检测体循环中的化学输入并投射至PVN。
**4.2 海马-BNST-PVN环路中的应激诱导可塑性及分子机制**
**4.2.1 海马的应激诱导结构和功能可塑性**
海马-BNST-PVN环路主要由海马主输出区下托的投射驱动，腹侧下托尤为如此，作为向边缘和下丘脑结构（包括BNST和调节HPA轴活动的下丘脑核团）传递海马信息的主要通道。海马上存在明显的背-腹功能特化：腹侧海马主要参与情绪和应激相关处理，背侧区域更多贡献于空间和记忆功能。腹侧海马内不同锥体神经元亚型（包括爆发放电型锥体细胞）沿CA1至下托的近-远轴差异分布，支持输出特异性。慢性应激范式（如社交挫败）选择性增加腹侧下托强烈爆发放电神经元的比例，将应激暴露与海马输出中改变的放电模式相联系。慢性应激诱导CA3和齿状回神经元树突萎缩、CA1锥体细胞棘突丢失，束缚和多模态应激减少CA3突触数量；多模态应激单独显著减少背侧CA1突触并改变连接性，减弱向隔核和丘脑的投射同时增强向杏仁核和BNST的连接。急性和慢性应激还可通过过度HPA轴激活和循环糖皮质激素升高抑制海马神经发生、减少新生细胞存活，部分由齿状颗粒神经元功能改变和异常NMDA受体信号介导。而环境和行为干预（包括体育锻炼和社会丰富化）有效逆转这些损害。功能上，应激损害长时程增强（long-term potentiation, LTP）并增强长时程抑制（long-term depression, LTD），导致突触可塑性、学习和记忆缺陷。
**4.2.2 BNST和PVN的应激诱导可塑性**
与海马不同，慢性应激通常增强BNST树突棘增生和神经元兴奋性。慢性束缚应激增加BNST体积和树突分支，促进雄性大鼠的回避行为；各种慢性应激模型上调谷氨酸、GABA和NMDA受体，改变突触后反应和突触效能。ovBNST主要由CRF阳性GABA能神经元组成，应激下通过PKA和PACAP通路修改LTP放电率、突触后电流和静息膜电位而增加兴奋性，导致持续性CRF表达和CRFR表达改变，增强向背前BNST的抑制性投射，解除对PVN的抑制而激活HPA轴。PVN本身在应激下表现神经内分泌和突触可塑性：急性应激增加VP mRNA表达，VP作为ACTH促分泌素激活HPA轴并刺激皮质酮释放；皮质酮通过改变膜电流、内源性大麻素（endocannabinoid, eCB）和CB1R介导的突触前抑制调节PVN神经元兴奋性和CRH合成。急性应激诱导谷氨酸能突触短时分化和GABA能突触LTP，而升高的皮质酮通过脑啡肽介导的μ-阿片受体信号促进LTD。慢性应激增加PVN CRH神经元的谷氨酸能输入并减弱GABA能抑制，提高兴奋性驱动并损害HPA轴负反馈。早期生活压力进一步使CRH神经元趋向于兴奋性输入无关的自发活动。
**4.2.3 皮质类固醇和神经递质受体介导的机制**
海马和下丘脑皮质类固醇受体介导基础和应激诱导的HPA轴活动。海马MR稳定CA1兴奋性，GR在急性应激期间抑制CA1兴奋性输出并在下丘脑CRH神经元中调节HPA负反馈。皮质醇通过基因组和非基因组GR信号通路发挥作用：快速非基因组GR激活可募集eCB信号，抑制突触前谷氨酸释放并参与应激相关突触调节。慢性应激和HPA轴失调与PVN神经元GR表达降低和糖皮质激素反馈敏感性受损相关。离子型（NMDAR、AMPAR、KAR）和代谢型（mGluRs）谷氨酸受体分别介导快速和慢速兴奋性信号，急性应激增加PVN小细胞神经元的NMDAR/AMPAR比值，增强突触敏感性。慢性应激上调BNST中NMDA受体，增加PVN谷氨酸能输入，损害eCB介导的抑制，导致HPA轴过度激活。GABA
A和GABA
B受体介导抑制性张力，慢性应激改变BNST和PVN中GABA
A受体亚单位组成和功能突触分布，降低抑制效能。
**4.2.4 应激对海马-BNST环路的性别二态性影响**
应激对大脑（尤其海马-BNST环路）产生明显的性别二态性影响。两区域在突触生理学、连接性和应激反应性方面存在性别依赖性差异，雄性和雌性啮齿类对慢性应激显示分歧的树突重塑、棘突密度变化和兴奋性/抑制性突触平衡模式，可能导致性别特异性的焦虑、恐惧处理和应激应对等行为结果。此外，BNST在大小、神经元组成和激素受体表达方面表现显著性别二态性，构成其在雄性和雌性中对应激和自主神经环路差异调节的基础。
**5 总结**
累积证据表明，应激诱导的海马、BNST和PVN环路改变有助于慢性应激的神经精神性和系统性后果，包括海马突触可塑性受损、BNST兴奋性改变和CRH信号失调，与HPA轴调控紊乱相关。急性应激期间PVN神经元活动短暂增强并随后受糖皮质激素介导的负反馈约束，而慢性应激常与 prolonged PVN activation 和受损的反馈调节相关。这些环路水平适应性改变有助于焦虑、抑郁和PTSD等应激相关表型。临床和临床前证据进一步表明，应激相关疾病伴随独特但部分重叠的HPA轴功能改变。靶向应激相关神经内分泌通路（如CRHR1拮抗剂）的药理干预在临床前研究中显示缓解情感症状的潜力，为治疗干预提供了靶点。
