《Frontiers in Aging Neuroscience》：Neuroinflammation in Alzheimer’s disease-associated sensory dysfunction: mechanistic links, actionable targets and therapeutic strategies
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球老龄化社会中最常见的痴呆病因，也是重大公共卫生挑战。累积证据表明，嗅觉与视觉缺损可早于明显认知症状出现，并与β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积、病理性tau蛋白过度磷酸化及疾病进展密
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球老龄化社会中最常见的痴呆病因，也是重大公共卫生挑战。累积证据表明，嗅觉与视觉缺损可早于明显认知症状出现，并与β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积、病理性tau蛋白过度磷酸化及疾病进展密切相关。AD早期感觉异常很可能源于多种病理过程的汇聚，其中以小胶质细胞与星形胶质细胞活化、炎症小体激活及促炎介质升高为特征的慢性神经炎症，可能在连接感觉环路损伤与神经退行性变中发挥关键作用。目前针对AD早期嗅觉与视觉损害背后炎症机制的系统性整合仍较有限，潜在分子通路与干预策略尚未充分整合。研究人员旨在明确AD相关的嗅觉、视觉及视网膜异常，整合核心炎症通路及其与Aβ和tau病理的相互作用，并沿“受体–细胞内信号–炎症小体–效应分子”轴线总结可干预靶点与候选干预措施，为AD更早阶段的检测与机制导向干预提供依据。
本文围绕AD相关感觉功能障碍的神经炎症机制展开系统综述，主体内容如下：
2 分章节内容
2.1 AD相关嗅觉功能障碍中的神经炎症
嗅觉功能障碍通常表现为气味觉察能力下降、气味辨别受损及气味记忆减弱。大量证据显示嗅觉功能障碍出现在AD早期，早于明显认知损害，并与疾病进展相关，其中选择性气味辨别下降被认为是AD最早可检测的行为改变之一，可作为潜在的早期标志物。AD患者的嗅上皮（olfactory epithelium，OE）、嗅球（olfactory bulb，OB）、嗅束（olfactory tract，OT）及皮质嗅觉区均存在Aβ与tau病理改变，同时伴随炎症变化，这些过程相互叠加，降低神经元活性、破坏嗅觉信号传递，并通过促进氧化应激与神经退行性变加重环路功能障碍。AD小鼠模型嗅球中星形胶质细胞与小胶质细胞明显活化，表现为胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、离子钙结合适配分子1（ionized calcium-binding adaptor molecule 1，Iba1）升高，以及促炎因子白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）转录上调。蓝斑（locus coeruleus，LC）作为嗅觉处理的主要去甲肾上腺素来源，在AD小鼠中出现早期轴突变性，导致OB去甲肾上腺素输入减少并伴随嗅觉缺陷；研究发现小胶质细胞介导的轴突吞噬是这一过程的关键驱动因素，揭示了连接神经炎症与AD嗅觉功能障碍的新型LC–OB–小胶质细胞–轴突通路。此外，前脑啡肽原可促进星形胶质细胞增殖与促炎表型转化，其在内嗅皮层（entorhinal cortex，EC）的信号升高伴随人海马内嗅系统中反应性星形胶质细胞上调，提示炎性星形胶质细胞程序参与嗅觉相关皮质区的早期损伤。生理状态下OE受体识别气味分子后，经嗅觉感觉神经元（olfactory sensory neurons，OSNs）将信号传至OB，由僧帽/丛状细胞（mitral/tufted cells，M/Ts）整合后经OT投射至EC等高级区域产生嗅觉感知，该通路任意环节损伤均可损害嗅觉功能。作为关键中继枢纽，OB结构与功能异常与嗅觉减退密切相关，OSN损伤与丢失可驱动OB萎缩，是嗅觉损害的重要成因。AD患者OB中常伴随Aβ与磷酸化tau聚集及炎症病理改变，且与嗅觉损害严重程度相关。OB的神经炎症改变如胶质活化及TNF-α等炎症因子释放可降低OSN兴奋性，与OB细胞密度下降及萎缩相关。过度小胶质细胞活化促进OSN突触丢失及LC轴突变性，导致气味反应能力与辨别能力受损；星形胶质细胞反应性增强可能抑制M/T细胞活性，提高气味觉察阈值并削弱辨别能力；活化胶质释放的IL-6等促炎介质还可诱导OSN凋亡与坏死，进一步破坏嗅觉传导。综上，神经炎症通过促进OSN突触丢失、细胞死亡及适应性不良的环路重塑，参与AD嗅觉功能障碍的发生与进展。
2.2 AD相关视觉功能障碍中的神经炎症
AD患者晶状体、视网膜及视觉皮层中Aβ斑块与磷酸化tau聚集与复杂的视觉异常相关。视觉损害是AD常见合并症，多表现为色觉与对比敏感度下降或视野缺损，可能与视网膜Aβ沉积相关；视觉皮层与视通路损伤可进一步破坏高级视觉加工，导致视空间失认、环境定向障碍与面孔失认。其中视网膜功能障碍的研究最为深入，视网膜与中枢神经系统胚胎起源相同，具有相似的细胞组成、胶质反应及屏障结构，是反映AD相关脑病理的潜在窗口。累积证据表明，AD不同阶段视网膜的Aβ沉积、tau病理及炎症改变轨迹与脑内变化平行，因此研究人员总结了AD视网膜神经炎症变化的证据并探讨其机制相关性及作为治疗靶点的潜力。AD患者与小鼠模型的视网膜中均可检测到Aβ沉积与磷酸化tau聚集，且与脑内Aβ负荷、tau病理及脑萎缩程度相关，但部分研究未在AD患者死后视网膜组织中检测到磷酸化tau病理，这种不一致可能源于样本量、疾病分期或检测方法差异。累积的Aβ与磷酸化tau可诱导炎症反应、激活胶质细胞并触发细胞因子等介质释放，促进视网膜与脑组织凋亡。视网膜胶质群主要包括小胶质细胞与宏胶质（即星形胶质细胞与米勒细胞）。大量证据将AD相关视网膜病理与胶质过度活化联系起来：AD患者死后视网膜中活化星形胶质细胞增多，同时伴随小胶质细胞明显活化、骨桥蛋白表达升高及Iba1免疫反应性增强。微小RNA-155（microRNA-155）是驱动小胶质细胞从稳态（M0）向疾病相关小胶质细胞/小胶质细胞神经退行性表型转化的关键调控因子，在AD小鼠视网膜Aβ斑块周围广泛分布的疾病相关小胶质细胞中发挥重要炎症与免疫调节作用；条件性敲除小胶质细胞中microRNA-155可减轻视网膜炎症，降低IL-2、IL-5、IL-12、IL-6、IL-10及干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）表达，同时保护内层血-视网膜屏障并限制血管淀粉样病理，缓解AD相关视网膜损伤。动物模型中Aβ暴露可诱导米勒细胞胶质增生与促炎表型转化；而在AD患者死后视网膜中，米勒细胞标志物GFAP与谷氨酰胺合成酶的免疫反应性降低，可能反映长期暴露于Aβ及相关病理后的米勒细胞丢失。机制上，胶质过度活化可通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）促进tau磷酸化与神经原纤维缠结形成，并激活核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信号通路，驱动谷氨酸兴奋毒性并损害突触可塑性，最终导致广泛的神经元丢失与轴突变性。胶质活化还可通过抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性降低视网膜血流，加重视网膜病理并损害Aβ清除。过量Aβ沉积可上调周围神经元突触与轴突的补体C3表达，促进小胶质细胞吞噬，导致视网膜神经节细胞与视杆细胞轴突丢失、视网膜变薄及光感受器变性，最终加剧视觉损害。慢性炎症还可下调视网膜铁转运蛋白，升高细胞内铁水平与氧化应激，并通过破坏神经血管单元促进视网膜病理改变。NLR家族pyrin结构域包含蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体与补体通路介导的炎症反应也参与AD相关视觉功能障碍：AD患者与小鼠模型死后视网膜中IL-1β与补体C3表达升高；向小鼠视网膜单次玻璃体内注射Aβ可激活NF-κB信号，促进NLRP3炎症小体激活及IL-1β与TNF-α释放；Aβ、IL-1α与TNF-α可进一步诱导补体C3表达，加速AD突触退变。综上，AD相关视网膜中胶质过度活化与促炎介质升高凸显了神经炎症在视觉功能障碍中的核心作用，支持视网膜炎症特征作为疾病进展生物标志物的潜力。
2.3 共享通路、潜在治疗靶点与干预策略
持续炎症可能削弱AD中对神经元损伤的关键内源性保护机制。AD嗅觉与视觉功能障碍均与神经炎症过程密切相关，听觉损害也可能通过炎症相关机制加剧认知衰退。载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）携带者状态与AD相关视网膜及嗅觉功能障碍易感性相关，APOE4重塑的胶质炎症反应（如NF-κB相关通路调节）影响感觉系统的脆弱性；携带APOE4敲入小鼠模型存在视网膜结构异常与视觉损害，神经炎症可能是重要影响因素。神经炎症通过诱导氧化应激、谷氨酸兴奋毒性、突触丢失、神经元退行性变与凋亡，成为连接AD认知与感觉损害的中央枢纽：OSN与OB神经元丢失伴气味反应能力下降，导致OB萎缩与嗅觉功能受损；神经血管单元破坏、血流减少、光感受器变性与视网膜神经节细胞丢失共同促成视网膜功能障碍。因此，阐明AD感觉功能障碍背后的神经炎症机制对识别治疗靶点与优化干预策略至关重要。
2.4 AD感觉功能障碍的炎症机制
OB与视网膜中活化的胶质细胞升高具有直接神经毒性的促炎细胞因子水平，并促进进一步Aβ沉积。Aβ与磷酸化tau的病理性聚集诱导线粒体功能障碍与氧化应激，导致神经元损伤并释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），如线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）；这些DAMPs随后激活先天免疫信号通路，进一步放大神经炎症反应。过量Aβ本身也可作为DAMP激活胶质细胞：AD患者OB与视网膜中的胞外Aβ可结合toll样受体（toll-like receptors，TLRs）等模式识别受体，激活依赖NF-κB的信号级联；而胞内Aβ可直接促进NLRP3炎症小体组装与炎症介质表达。活化的caspase-1促进促炎因子IL-1β与IL-18成熟与释放，并切割gasdermin D（GSDMD），触发细胞焦亡；焦亡暴露胞内危险信号，进一步放大NLRP3炎症小体激活。双链DNA可激活黑色素瘤缺失因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎症小体，通过凋亡相关斑点样蛋白含CARD（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）依赖的caspase-1进一步加重炎症反应。同时活化的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）门控嘌呤受体P2X7（ATP-gated purinergic receptor P2X7）作为胶质细胞上的配体门控离子通道，可诱导K+外流与Ca2+内流，破坏细胞与线粒体离子稳态并促进线粒体活性氧释放，进一步促进炎症小体激活。
2.5 治疗靶点与潜在干预策略
为系统透明地整合治疗靶点，研究人员基于预设文献检索策略与证据分级框架开展分析，检索2000年1月至2025年12月PubMed、Embase与Web of Science核心合集的英文文献，采用受控词汇与自由词结合检索，纳入涉及AD患者、动物或细胞模型，探究神经炎症机制、炎症信号通路、潜在治疗靶点/干预策略，且报告神经炎症、AD病理、认知或感觉功能结局的研究，排除重复发表、社论、会议摘要及无关研究，同时通过手动筛选参考文献补充相关研究；由于直接靶向AD嗅觉或视觉功能障碍的证据有限，还将证实可调节神经炎症并改善AD相关病理或认知结局但未直接评估感觉功能的研究作为间接证据，将在其他神经退行性疾病、视网膜病或炎症相关模型中验证且靶向本综述讨论通路的干预措施作为推定证据，将可用证据分为直接证据、间接证据与推定证据三级。临床前研究显示，神经炎症是AD相关感觉功能障碍的可调控组分，具有改善认知缺陷与感觉损害的潜力：Raddeanin A、丹酚酸B及肝X受体激动剂T0901317可通过抑制NF-κB信号与NLRP3介导的视网膜炎症改善AD相关视网膜功能障碍；长春西汀可减轻Aβ诱导的视网膜炎症；膳食补充二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）可减少AD小鼠OB神经炎症与Aβ沉积，改善认知与嗅觉表现。部分化合物虽尚未在AD中直接测试感觉结局，但可调节不同炎症通路，是感觉功能障碍的潜在治疗候选物，研究人员按从胶质活化到受体信号、胞内通路、炎症小体及下游效应分子的调控层级总结关键干预靶点及代表性靶向化合物。
2.5.1 靶向小胶质细胞
小胶质细胞是中枢神经系统固有免疫细胞，在病原体或组织损伤刺激下发生显著形态与转录改变，传统分为促炎（M1）与抗炎（M2）表型，但在AD等疾病中呈现更复杂的转录状态，如疾病相关小胶质细胞或小胶质细胞神经退行性表型。AD早期小胶质细胞通过吞噬降解机制促进Aβ清除；但持续病理刺激驱动慢性小胶质细胞活化，导致过度炎症小体信号及促炎细胞因子与趋化因子释放，放大神经炎症级联并促进神经元退行性变。实验研究一致显示，限制适应性不良的小胶质细胞活化可减少神经炎症、促进Aβ清除并改善认知与感觉功能障碍。髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）与集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）在人AD及动物模型小胶质细胞中高表达，二者调控小胶质细胞增殖、迁移、吞噬能力及抗炎表型，进而影响神经炎症与Aβ清除。证据表明TREM2介导的小胶质细胞活化在视网膜光感受器变性中发挥保护作用；人源化TREM2激动性单克隆抗体如AL002可促进抗炎小胶质细胞扩增，增强Aβ吞噬并减轻神经炎症。马赛替尼是口服高选择性CSF1R酪氨酸激酶抑制剂，可改善AD小鼠模型的嗅觉与认知缺陷；CSF1R抑制剂如pexidartinib（PLX3397）与PLX5622可通过诱导小胶质细胞耗竭或改变反应性减轻炎症并促进Aβ斑块清除。新兴证据显示AD神经炎症反应与小胶质细胞功能存在显著性别差异，雌雄小胶质细胞在转录谱、炎症反应性及治疗干预应答上存在差异，PLX3397对雄性小鼠的小胶质细胞耗竭作用强于雌性，提示小胶质细胞靶向治疗的疗效可能存在性别差异，未来研究应将生物学性别作为关键变量以提升神经炎症靶向治疗的转化价值与精准性。小檗胺靶向小胶质细胞中雷帕霉素靶蛋白复合物的FKBP12雷帕霉素结合域，为调控小胶质细胞反应性提供了额外策略。此外，免疫检查点分子T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域蛋白3（编码基因为甲型肝炎病毒细胞受体2）参与维持AD小鼠模型中小胶质细胞稳态，基因敲除该分子可促进具有神经保护表型的小胶质细胞生成，表现为吞噬能力增强、促炎基因表达减少、Aβ清除改善及认知表现提升，提示其是AD潜在治疗靶点。除在AD发病中的核心作用外，APOE4也可能是小胶质细胞调控的潜在靶点：小胶质细胞从稳态向疾病相关小胶质细胞表型转化伴随显著的转录重编程，包括APOE上调；细胞研究证据表明APOE4促进人AD中疾病相关小胶质细胞极化，并与TREM2表达呈正相关，且APOE4携带者体内TNF-α、IL-6与IL-1β水平升高，支持APOE4在驱动促炎小胶质细胞反应中的作用。
2.5.2 靶向星形胶质细胞
星形胶质细胞在Aβ、tau及内源性损伤相关信号刺激下获得反应性表型，放大神经炎症、促进神经毒性，并参与病理性Aβ与tau异常聚集，进而放大炎症反应、发挥神经毒性效应并促进Aβ与tau异常积累。AD患者视网膜、OB及EC中星形胶质细胞反应性显著，促进胶质瘢痕形成，并通过释放神经毒性介质直接损害感觉神经元。慢性炎症条件下，多条信号通路与促炎信号紧密调控星形胶质细胞的活化与极化，减弱过度的星形胶质细胞反应性，或阻断驱动其活化状态的信号通路，有助于减轻感觉通路内的炎症负荷，因此靶向星形胶质细胞反应性有望成为减轻AD受累感觉通路炎症放大、保护神经元完整性的策略。
2.5.3 靶向炎症受体
典型模式识别受体TLR4参与固有免疫，在小胶质细胞、星形胶质细胞及部分神经元中表达，且在AD患者外周与中枢组织中上调，可识别Aβ与多种DAMPs，激活NF-κB与MAPK信号级联，驱动促炎细胞因子过度产生，放大胶质反应性并促进与Aβ聚集、持续神经炎症密切相关的神经毒性微环境。选择性TLR4抑制剂TAK-242（瑞沙托维）可促进小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转化，抑制NF-κB/NLRP3信号，减轻神经炎症。单磷酰脂质A是脂多糖的解毒衍生物，也是TLR4激动剂，可选择性上调清道夫受体表达、增强Aβ摄取，同时诱导的NF-κB激活远弱于脂多糖，可避免过度炎症反应。橙皮苷、ProBiotic-4与阿托伐他汀通过抑制AD动物模型中的TLR4/NF-κB轴减轻神经炎症并改善学习记忆。代谢相关受体包括胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体与胰高血糖素受体，近期成为神经炎症过程的重要调控因子。GLP-1R激动剂如GLP-1与艾塞那肽可下调AD模型中的TLR4/NF-κB信号、抑制MAPK通路，减少胶质活化、降低Aβ负荷并改善认知表现，利拉鲁肽的神经保护作用可能涉及激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A-环磷酸腺苷反应元件结合蛋白信号通路。GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体双重激动剂与三重激动剂在淀粉样前体蛋白/早老素1小鼠模型中显示出优于单一GLP-1R激动剂的抗炎与认知获益，提示协同调控多个代谢受体可为控制神经炎症提供更有效的策略。
2.5.4 靶向细胞内信号通路：Janus激酶-转导与转录激活因子（Janus kinase-transducer and activator of transcription，JAK/STAT）与NF-κB
胶质细胞在细胞外刺激下激活多条胞内信号级联，如NF-κB、MAPK与JAK/STAT通路，共同调控反应性表型与炎症基因表达，其中NF-κB与信号转导与转录激活因子3（signal of transducer and activator of transcription 3，STAT3）是调控神经炎症反应与胶质反应性的核心转录调节因子，因此抑制JAK/STAT与NF-κB信号的异常活化是减轻胶质活化与神经炎症的关键策略。JAK/STAT通路由膜受体、JAKs与STAT转录因子组成，受细胞因子信号抑制因子、活化的STAT蛋白抑制剂与蛋白酪氨酸磷酸酶等负调控因子严格约束，其中细胞因子信号抑制蛋白通过阻断STAT与受体相互作用或促进JAK泛素化降解，在限制通路活性中发挥关键作用。AD患者海马神经元中活化或磷酸化STAT3水平降低，Humanin及其衍生物colivelin可通过激活STAT3信号改善AD相关记忆缺陷，反义寡核苷酸也被探索用于调控STAT3表达与下游炎症反应。姜黄素通过上调细胞因子抑制因子抑制JAK/STAT信号，发挥抗炎与神经保护作用；异黄酮类化合物如鹰嘴豆素，以及托法替布、巴瑞替尼等药理JAK抑制剂也可抑制JAK/STAT信号并减轻神经炎症反应。NF-κB是炎症基因转录的主调控因子，在反应性胶质细胞中持续活化，其活性与AD进展及嗅觉、视觉损害等感觉功能障碍相关。激活NF-κB可诱导炎症小体组分、促炎细胞因子与caspases转录；活化NF-κB促进星形胶质细胞中补体C3表达，导致树突破坏与神经元网络完整性受损。静息状态下NF-κB被κB抑制蛋白（inhibitor of kappa B，IκB）滞留在胞质，炎症刺激触发IκB磷酸化与降解，使NF-κB转位入核启动转录。星形胶质细胞中由O-GlcNAc转移酶介导的O-GlcNAc糖基化随衰老下降，可通过调控NF-κB信号调节炎症反应，补充GlcNAc可减轻炎症并改善认知表现。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2，Nrf2）可抑制NF-κB信号，减少反应性星形胶质细胞增生并改善AD模型认知缺陷；二甲双胍与桑橙素可激活Nrf2信号，抑制NF-κB活性，减少TNF-α与IL-1β产生，促进抗炎反应。安非他酮、青蒿素、依达拉奉右莰醇、淫羊藿苷II、硫化氢、ent-萨乌酮与红景天苷可通过抑制NF-κB信号减轻神经炎症，部分还可减少Aβ负荷。马赛替尼通过调控NF-κB/NLRP3/caspase-1轴改善AD模型的嗅觉与空间学习缺陷。NF-κB与JAK/STAT等信号枢纽是AD认知与感觉功能障碍相关炎症网络的关键调控节点，是重要的治疗靶点，同时也凸显星形胶质细胞作为关键效应细胞的作用，提示靶向星形胶质细胞的干预措施在缓解AD感觉损害方面具有较大潜力。
2.5.5 靶向促炎介质
星形胶质细胞反应性与持续暴露于IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-1α与C1q等炎症介质密切相关，因此抑制细胞因子与补体驱动的星形胶质细胞反应性可能是减轻神经炎症反应放大的有前景的治疗策略。IL-1信号轴的调控已在神经炎症性疾病中被广泛探索：IL-1陷阱Rilonacept、重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素及抗IL-1β单克隆抗体Canakinumab等靶向IL-1的药物可通过阻断IL-1信号发挥抗炎作用，在炎症性疾病中具有强效抗炎活性，正被视为神经炎症反应的潜在调控因子。在AD三转基因小鼠模型中，TNF生物抑制剂可上调小胶质细胞TREM2表达并减少成熟Aβ斑块负荷，提示TNF-α信号至少部分通过塑造小胶质细胞表型状态调控Aβ清除。脂质运载蛋白-2（lipocalin-2，Lcn-2）因与炎症负荷及轻度认知损害向AD进展的强关联受到关注，其由反应性星形胶质细胞与活化小胶质细胞分泌，在炎症条件下通过NF-κB与JAK/STAT信号通路促进GFAP表达、NLRP3激活及细胞因子释放，同时通过增强氧化应激加重神经元损伤；tau病理可放大Lcn-2的促炎效应，而AD模型神经元Lcn-2敲低可恢复突触可塑性并改善认知表现。已有多种方法被探索用于抑制Lcn-2表达或活性，包括光生物调节、Sailuotong等草本制剂及铁螯合剂去铁胺与去铁酮，这些方法可降低Lcn-2水平，理论上可减轻实验模型中的神经炎症与认知缺陷，但目前直接关联Lcn-2调控与AD感觉功能障碍的证据仍有限，且Lcn-2在神经系统中是否仅发挥促炎效应仍存在争议，例如J20 AD小鼠中删除Lcn-2并未显著改变胶质活化，这种差异可能源于疾病分期、炎症微环境或实验模型差异，需在不同疾病背景下系统评估以明确Lcn-2在神经炎症中的作用。
2.5.6 靶向炎症小体激活
炎症小体激活是神经炎症级联的核心放大步骤，已成为关键机制靶点。炎症小体由传感器分子、接头蛋白ASC与效应蛋白酶组成，其中NLRP3研究最为广泛。在DAMPs刺激下，NLRP3发生构象改变与寡聚化，通过其pyrin结构域招募ASC，随后激活caspase-1；活化的caspase-1驱动IL-1β与IL-18成熟并诱导GSDMD切割，触发细胞焦亡。AD中NLRP3炎症小体被广泛认为是连接Aβ聚集、神经炎症与神经元损伤的枢纽。多种小分子通过直接或间接机制抑制NLRP3炎症小体激活：例如曲尼司特靶向中心核苷酸结合与寡聚化结构域NACHT，阻止ATP水解与NLRP3寡聚化；咖啡酸苯乙酯与ZYIL1主要干扰ASC招募与组装；番泻苷A通过抑制caspase-1活性减轻炎症反应。VX-765（Belnacasan）是选择性caspase-1抑制剂，可改善动物模型神经炎症与认知缺陷，但长期给药相关的潜在肝毒性仍需关注。NIC-0102通过促进NLRP3泛素化、破坏其与ASC的相互作用抑制炎症小体激活。pyrin结构域仅蛋白3通过竞争性结合AIM2的pyrin结构域抑制AIM2激活，而罗沙司他（FG-4592）通过CD73依赖机制抑制AIM2炎症小体组装。非甾体抗炎药可部分抑制NLRP3激活与IL-1β升高，减轻神经元损伤。双硫仑可抑制GSDMD介导的孔道形成，而GSDMD是焦亡的关键执行者。综上，炎症小体信号（尤其是NLRP3与AIM2通路）是AD相关神经炎症的主要放大节点，在炎症小体组装与执行的不同阶段进行药理干预，可能是减轻炎症损伤及其对感觉功能障碍下游影响的可行策略。
2.5.7 靶向异常Aβ聚集
作为AD核心病理特征，Aβ沉积与tau过度磷酸化可能通过神经炎症、突触功能障碍等多种机制损害视觉与嗅觉功能，嗅球与视觉皮层可能是Aβ早期聚集的易感部位，因此更有可能从抗Aβ治疗中获益。Lecanemab靶向可溶性Aβ原纤维，Donanemab靶向焦谷氨酸修饰Aβ（p3-Aβ），两者均被证实可降低脑内淀粉样蛋白负荷并延缓疾病进展，支持Aβ在AD病理级联中的核心作用。TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，Donanemab治疗76周可实现显著的淀粉样蛋白清除，并减缓认知与功能衰退，约80%低或中度tau水平的参与者在治疗76周达到淀粉样蛋白清除。但抗Aβ治疗的临床应用仍受限于淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），主要包括脑水肿或沟回积液（ARIA-E）及出血性表现（如脑微出血与表面含铁血黄素沉着，ARIA-H）；APOE4基因型是ARIA最强的危险因素之一，ARIA风险随APOE4等位基因数量增加而升高，APOE4纯合子的ARIA-E与ARIA-H风险显著高于杂合子与非携带者；此外基线脑微出血、皮质表面含铁血黄素沉着及平均动脉压升高也与ARIA风险增加相关。当前临床实践建议抗Aβ治疗前常规进行APOE基因分型与MRI风险评估，以实现个体化风险分层与安全监测。尽管Lecanemab与Donanemab显示出强效的降淀粉样蛋白效应，理论上可减少感觉通路内的神经毒性负荷，但目前仍缺乏其改善感觉功能的直接证据，未来研究应将嗅觉识别测试、视觉功能评估、视网膜成像生物标志物及感觉网络神经影像指标纳入临床终点，并结合APOE基因型分层，以确定抗Aβ治疗是否为感觉功能带来具有临床意义的获益。
2.5.8 非药物干预
非药物干预也可能为减轻AD感觉功能障碍提供治疗潜力。光生物调节可减少AD动物模型的氧化应激、神经炎症与
