《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Altered cortical neuronal activity in functional esophageal disorders and its associations with chronic insomnia and peripheral inflammation: a resting-state fMRI study
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功能性食管疾病（FEDs）属于肠-脑交互障碍，常伴随慢性失眠障碍（CID），但其皮层神经元基础尚不清楚。本研究旨在利用基于低频振幅（ALFF）分析的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，探究FEDs患者自发性皮层活动，并分析其与睡眠障碍和外周炎症的关联。
功能性食管疾病（FEDs）属于肠-脑交互障碍，常伴随慢性失眠障碍（CID），但其皮层神经元基础尚不清楚。本研究旨在利用基于低频振幅（ALFF）分析的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，探究FEDs患者自发性皮层活动，并分析其与睡眠障碍和外周炎症的关联。共有19例FEDs患者、19例CID患者及19名健康对照（HCs）接受了rs-fMRI扫描和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估。FEDs患者 additionally 完成了症状与心理评估，并进行了细胞因子检测。研究人员在全脑范围内比较了三组之间的ALFF值，随后进行了错误发现率（FDR）校正的相关性分析。此外，研究在补充材料中呈现了一项探索性中介模型，仅用于假设生成。与HCs相比，FEDs患者双侧中颞叶回（MTG）、右中枕叶回、右楔前叶、左中央后回和左下顶小叶的ALFF值降低。与CID相比，FEDs患者双侧MTG和左上顶小叶的ALFF值更低。然而，鉴于MTG异常在慢性失眠中亦有报道，该结果不应被解读为MTG降低是FEDs所特有的证据。在FEDs组内，左MTG的ALFF值与白细胞介素-8（IL-8）/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）之间存在名义上的正相关，右MTG的ALFF值与助眠药物使用之间存在名义上的正相关。一项探索性补充中介模型生成了关于IL-8、左MTG ALFF和白日功能障碍之间可能存在间接关联的假设，但该结果不应被因果性地解读。在所有参与者中，全局及双侧MTG的ALFF值与PSQI评分之间经FDR校正后呈负相关。本研究表明，FEDs患者存在以双侧MTG为中心的自发性皮层活动降低，该脑区可能代表一个跨诊断的、与睡眠和躯体感觉相关的皮层枢纽，而非FEDs特异性标志物。该研究为深入理解FED的中枢机制提供了新视角，并为后续机制研究确定了候选皮层区域。
本研究旨在探究功能性食管疾病（FEDs）患者的自发性皮层神经元活动特征，发表期刊为《Frontiers in Molecular Neuroscience》。FEDs属于肠-脑交互障碍的重要亚型，包括功能性烧心症、功能性胸痛和反流高敏感性，其临床特点为在无结构性异常的情况下持续存在食管症状。尽管内脏高敏感性被认为是FEDs的核心机制，但症状的产生并非仅依赖外周敏感性；食管不适的感知受到中枢传入信息加工、情绪唤醒、症状预期和认知解释的多重调节。食管高警觉性和症状特异性焦虑是慢性食管疾病中的重要认知-情感构念，可通过食管高警觉性和焦虑量表（EHAS）进行评估。日益增多的证据表明，慢性胃肠道症状与脑结构和功能的改变相关，特别是涉及疼痛调节、自我参照加工、感觉整合和显著性归因的脑区。此外，FEDs患者中睡眠障碍的发生率较高，慢性失眠障碍（CID）常与FEDs共现，可能加重症状感知、情绪困扰和白日功能损害。睡眠不足会改变疼痛敏感性、自主神经平衡、炎症状态和静息态脑活动。因此，FEDs中观察到的皮层异常可能部分反映了睡眠障碍的影响，而非单纯的FED相关神经改变。同时，外周炎症信号可能代表食管症状与脑功能障碍之间的另一生物学联系。细胞因子可通过体液、自主神经和迷走神经通路影响神经元活动，而中枢调节的改变又可能反过来调节免疫功能。
为满足研究需要，研究人员开展了以下工作：采用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，以低频振幅（ALFF）为指标，比较FEDs患者、CID患者和健康对照（HCs）三组之间的自发性皮层活动差异；进一步考察异常ALFF值与睡眠质量及外周炎症标志物的相关性；并在补充材料中进行探索性中介分析以生成关于炎症、皮层活动和睡眠障碍之间间接关联的假设。研究假设FEDs与内脏感觉和症状整合相关脑区的自发性皮层活动降低有关；部分异常在FEDs中相对于CID有额外降低；关键异常区域与睡眠障碍和炎症信号存在探索性关联。
研究主要关键技术方法包括：样本方面，研究人员从广西壮族自治区人民医院消化内科门诊和住院部招募19例FEDs患者，从睡眠专科门诊招募19例CID患者，并招募19名无慢性失眠症状或已知消化系统疾病的健康志愿者作为对照，三组在年龄、性别和教育程度上进行匹配。所有参与者接受3.0 T西门子MAGNETOM Vida扫描仪的rs-fMRI数据采集，采用多层面回波平面成像序列，参数为重复时间（TR）=2000 ms，回波时间（TE）=30 ms，视野（FOV）=220×220 mm，层厚2.5 mm，共66层，240个时间点，翻转角90°，体素大小2.5×2.5×2.5 mm。预处理使用SPM12和DPABI工具箱，包括去除前10个时间点后进行时间层校正、头动校正、结构像配准、DARTEL分割，去除头动参数、白质信号、脑脊液信号、全脑均值信号和线性趋势等干扰变量，空间标准化至3×3×3 mm
3，并进行0.01–0.08 Hz的带通滤波。统计分析采用单因素方差分析（ANOVA）进行全脑ALFF组间比较，FDR校正控制多重比较，并采用ANCOVA控制焦虑、抑郁等混杂因素，使用Spearman秩相关分析ALFF与临床变量及炎症标志物的关系。
研究结果部分呈现如下。
FEDs患者皮层ALFF降低的脑区分布：与HCs相比，FEDs患者在双侧MTG、右中枕叶回、右楔前叶、左中央后回和左下顶小叶表现出显著降低的ALFF。这表明FEDs与涉及颞叶、顶叶、躯体感觉和枕叶区域的广泛自发性皮层活动降低相关。
FEDs与CID患者ALFF比较：与CID患者相比，FEDs患者在双侧MTG和左上顶小叶的ALFF显著降低。由于MTG异常在慢性失眠中已有报道，该发现不应被解读为MTG降低是FEDs特有的，而应被理解为FEDs对跨诊断的睡眠和躯体感觉相关皮层区域的额外调节。全局ALFF以及左、右MTG的ALFF值在FEDs组中均低于其他两组。
控制心理混杂因素的敏感性分析：在纳入HAMA、HAMD、年龄、性别和组×性别交互作用作为协变量后，FEDs与CID之间在左MTG、右MTG和全局ALFF上的组间差异仍然显著，FDR校正后q值均小于0.05。这提示FEDs患者自发性皮层活动的降低无法被焦虑或抑郁水平的组间差异所完全解释。
FEDs组内的相关分析：在FEDs组（n=19）中，研究人员考察了ALFF指标与临床/炎症变量之间的Spearman秩相关。经84次比较的FDR校正后，无相关性达到统计学显著性。名义上显著的相关性包括：全局ALFF与IL-8（r=0.567，未校正p=0.011）和TNF-α（r=0.518，未校正p=0.023）；左MTG ALFF与IL-8（r=0.675，未校正p=0.002）和TNF-α（r=0.563，未校正p=0.012）；右MTG ALFF与PSQI-F（助眠药物使用，r=0.541，未校正p=0.017）。由于这些相关性未通过多重比较校正，研究未在主文中进行正式的中介分析，仅在补充材料中呈现了基于IL-8—左MTG ALFF—白日功能障碍路径的探索性中介模型。
跨诊断的ALFF与睡眠质量相关分析：在所有57名参与者中，全局及双侧MTG的ALFF值与PSQI总分及多个分量表之间存在显著的负相关。全局ALFF与PSQI总分及主观睡眠质量、睡眠时长、睡眠效率、睡眠紊乱和白日功能障碍分量表显著负相关。左MTG ALFF表现出最广泛的相关模式，与PSQI总分及除助眠药物使用外的所有分量表均呈显著负相关。右MTG ALFF与PSQI总分及主观睡眠质量、睡眠效率和白日功能障碍分量表显著负相关。这些发现支持自发性皮层活动降低与睡眠障碍之间存在跨诊断关联。
讨论部分指出，本研究发现FEDs患者存在以双侧MTG为中心、涉及多个皮层区域的自发性皮层活动降低模式，这提示FEDs应被理解为更广泛的脑-肠调控障碍，而非单纯的周围性食管疾病。右楔前叶和顶叶区域与默认模式网络（DMN）加工密切相关，包括自我参照认知、内部监测和持续身体经验的整合，其ALFF降低可能反映了内感受信号加工的改变或对持续症状负担的长期适应。左中央后回作为躯体感觉网络的一部分，可能与异常躯体感觉和疼痛相关加工有关。右中枕叶回的参与虽看似不够直观，但视觉联合皮层参与预期加工、症状意象和多模态整合，均可促进慢性症状感知。
双侧MTG的涉及是本研究的关键发现。这些区域相对于HCs和CID患者均存在异常。鉴于既往失眠研究报告了包括双侧MTG ALFF降低在内的颞叶异常，且FEDs与CID组PSQI评分同样受损，MTG可能代表与FED相关但并非FED独有的皮层改变，而是一个跨诊断的睡眠和躯体感觉相关皮层枢纽。MTG参与多模态感觉整合、语义-情感加工、情景记忆和疼痛相关认知，在慢性条件下可能更多贡献于躯体不适的解释和持续而非单纯的感觉输入。因此，该区域的静息态活动降低可能反映了慢性症状相关过度参与后的中枢重组。
研究人员观察到FEDs组内左、右MTG之间可能存在但未证实的非对称性：左MTG ALFF与IL-8和TNF-α呈名义正相关，右MTG ALFF与助眠药物使用呈名义正相关。左MTG可能与免疫-炎症信号相关，外周细胞因子可通过血脑屏障主动转运、结合内皮受体和迷走神经传入激活等途径向脑内传递信号；右MTG可能与睡眠相关行为有关，提示其在睡眠障碍的主观感知和行为管理中的可能作用。然而，经84次比较的FDR校正后，这些相关性均未达到统计学显著性，因此任何关于"左侧免疫、右侧睡眠"侧化模式的结论都为时尚早。
跨诊断的全样本相关分析提供了额外视角：ALFF与PSQI的负相关表明，睡眠质量越差，自发性皮层活动越低，且这一关联跨越诊断类别。在FEDs中，睡眠障碍可能进一步加剧FED相关的神经改变。左MTG ALFF与广泛的PSQI维度之间的关联进一步凸显了该区域在睡眠中断与症状相关脑功能障碍相互作用中的相关性。
研究结论指出：FEDs患者存在双侧MTG和其他皮层区域的自发性皮层活动降低。由于MTG异常在慢性失眠中亦有报道，MTG降低不应被视为FEDs特有的标志物。探索性相关和中介发现未通过多重比较校正，需要独立验证。该研究的主要组水平发现是，与HCs和CID患者相比，FEDs患者双侧MTG和其他皮层区域的ALFF降低。该研究为理解FED的中枢机制提供了新视角，并为未来机制研究确定了候选皮层区域，而非提供确定性生物标志物。这些发现需要在更大样本、充足统计学效能的研究中得到验证。
