健康成人运动诱导的循环BDNF亚型升高及脑乳酸净交换的生理学预测因子

《Frontiers in Physiology》：Physiological predictors of exercise-induced increases in circulating BDNF isoforms and net cerebral lactate exchange in healthy adults

　　

研究人员此前已表明，有氧运动后循环脑源性神经营养因子（BDNF）出现一次性、随强度增加而升高的反应，但这种变化并未伴随其自脑部释放的同步增加。多种与运动相关的因素被认为会影响BDNF信号传导及乳酸动力学，而这些过程又与神经可塑性过程有关。本研究考察了运动前血小板计数、乳酸、皮质醇和去甲肾上腺素水平，以及这些指标在运动诱导下的变化，是否能够预测前臂静脉血清成熟型BDNF（mBDNF-S）及其前体proBDNF的变化。鉴于乳酸可能刺激神经元BDNF表达，研究进一步分析了脑乳酸净交换（LAC-AV-B）及其相关因素，包括mBDNF-S和proBDNF。同时还检验了快缩肌纤维横截面积占比（fCSA%-II）的关联性，以及BDNF基因型的调节作用。16名健康、体能良好的成人（n = 16，31 ± 6岁）以40%、60%和80% VO₂max的强度分别进行20 min自行车运动，各强度之间间隔30 min休息。在每个强度运动前后采集血样并分析全部生物标志物。结果显示，去甲肾上腺素和乳酸的升高与mBDNF-S升高相关，而皮质醇的升高与proBDNF升高相关。LAC-AV-B仅与循环乳酸升高相关。mBDNF-S的变化可由fCSA%-II预测，而proBDNF的升高则不能。此外，探索性分析还提示可形成后续假设的观察结果：Val66Val携带者可能呈现较高的proBDNF水平，而Val66Met携带者则可能具有更大的LAC-AV-B升高趋势。最后，这些发现提出如下可能性：儿茶酚胺相关的mBDNF-S升高以及皮质醇相关的proBDNF升高，可能分别联系于既往与突触增强和突触修剪相关的机制。

该文发表于《Frontiers in Physiology》，围绕一次性有氧运动后循环脑源性神经营养因子（BDNF）不同亚型与脑乳酸代谢变化的生理基础展开。研究背景在于，成熟型脑源性神经营养因子（mBDNF）与前体脑源性神经营养因子（proBDNF）在神经可塑性中具有不同乃至相反的作用：前者偏向促进突触增强与海马长时程增强（LTP，长时程增强），后者则更与突触修剪及长时程抑制（LTD，长时程抑制）相关。既往人体研究已发现急性运动可使循环mBDNF与proBDNF升高，且具有强度依赖性，因此这些变化被认为可能参与运动改善脑功能的过程。然而，研究人员此前的工作又提示，运动后mBDNF升高并不一定意味着脑部释放增加，而更可能主要来源于外周，尤其与血小板释放有关。与此同时，乳酸、儿茶酚胺、皮质醇、骨骼肌纤维类型构成以及BDNF Val66Met多态性，均被提出可能参与运动后BDNF变化和脑代谢调节，但现有证据并不一致。因此，本研究旨在系统识别哪些生理因素与运动诱导的mBDNF-S、proBDNF及脑乳酸净交换变化最相关，并进一步阐明这些联系在运动神经可塑性研究中的意义。

在方法上，研究纳入16名健康、体能良好的成年人，采用受试者内重复测量设计，在同一次实验中按递增强度完成40%、60%和80% VO₂max的20 min功率自行车运动，各阶段间休息30 min。样本来源包括动脉、颈静脉、股静脉和前臂静脉血，以及随后采集的股外侧肌活检。主要技术方法包括：酶联免疫吸附测定（ELISA）检测mBDNF-S、proBDNF、皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素；基于动静脉浓度差及血流速度估算脑乳酸净交换（LAC-AV-B）和骨骼肌乳酸交换；肌肉免疫组织化学分析肌纤维类型和II型纤维横截面积占比（fCSA%-II）；聚合酶链式反应（PCR）进行BDNF Val66Met基因分型；统计上使用线性混合效应模型和Elastic Net回归评估强度效应及预测关系。

研究结果部分可概括如下。

3.1 Descriptives
研究对象为16名健康、训练状态良好的成年受试者，男女各半，平均年龄31岁，VO₂max为54.9 ± 4.1 mL·kg^?1·min^?1，II型肌纤维横截面积占比平均为36.5% ± 20.2%，Val66Met/Val66Val基因型分布为5/11。该样本为后续分析提供了较均一且体能较高的人群基础。

3.2 Effects of exercise on forearm venous mBDNF-S, proBDNF and net cerebral lactate exchange
通过线性混合效应模型分析发现，前臂静脉mBDNF-S、proBDNF以及脑乳酸净交换均存在时间与运动强度的交互作用。mBDNF-S在40%、60%和80% VO₂max后均显著升高，且80% VO₂max的升高幅度大于40% VO₂max，说明mBDNF-S对应答具有明显强度依赖性。proBDNF则在40%和80% VO₂max后升高，而在60% VO₂max时无显著变化，提示其反应模式不同于mBDNF-S。脑乳酸净交换（LAC-AV-B）方面，40%强度无明显变化；60%强度时表现为运动前存在脑乳酸释放，运动后回到基线；80%强度时则表现为脑对乳酸的净摄取增加。该结果表明，显著的脑乳酸净摄取主要出现在高强度运动后。

3.3 Effects of exercise intensity on platelet count, circulating lactate, cortisol, adrenaline and noradrenaline
研究进一步评估了若干候选生理因子的强度依赖反应。血小板计数在三种强度下均升高，但第一次40% VO₂max后的升幅最大。动脉乳酸仅在60%和80% VO₂max后显著上升，且80% VO₂max升高最为明显。皮质醇呈现较复杂反应：40% VO₂max后下降，60% VO₂max后无变化，仅在80% VO₂max后显著升高，这与清晨节律背景及高强度运动激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴有关。肾上腺素在60%和80% VO₂max后升高，去甲肾上腺素则在所有强度下均升高，且80% VO₂max增幅最大。整体而言，高强度运动最能同时驱动乳酸与神经内分泌反应增强。

3.4 Predictors of changes in circulating BDNF and net cerebral lactate exchange
研究使用Elastic Net回归，重点分析80% VO₂max条件下各指标变化的预测关系。对于ΔmBDNF-S₈₀，模型显示去甲肾上腺素变化（ΔNAD-A₈₀）是最稳定且最强的正向预测因子；II型肌纤维横截面积占比（fCSA%-II）、血小板计数变化（ΔPLA₈₀）和乳酸变化（ΔLAC-A₈₀）也呈正向关联；而运动前皮质醇和去甲肾上腺素水平则与mBDNF-S增幅减弱相关。该结果说明，mBDNF-S升高主要与儿茶酚胺反应、血小板动员及较高糖酵解型肌纤维特征有关。
对于ΔproBDNF₈₀，血小板计数变化和皮质醇变化是稳定的正向预测因子，而运动前血小板、乳酸、去甲肾上腺素水平，以及运动诱导的乳酸升高则表现为负向关联。说明proBDNF的调节模式与mBDNF-S并不相同，更偏向与皮质醇相关。
对于ΔLAC-AV-B₈₀，仅动脉乳酸变化保留在模型中，提示高强度运动后的脑乳酸净摄取主要取决于循环乳酸可利用性的增加，而并不直接与循环mBDNF-S或proBDNF变化相关。

3.5 Exploratory analysis of BDNF Val66Met polymorphism influence on changes in BDNF and net cerebral lactate exchange
探索性基因型分析显示，BDNF Val66Met多态性并未显著调节mBDNF-S对运动的反应。对于proBDNF，Val66Val携带者在各强度运动前后均表现出更高水平。对于LAC-AV-B，存在基因型主效应，并提示时间×基因型交互的趋势，表现为Val66Met携带者可能具有更高的脑乳酸净摄取增幅。由于Val66Met携带者仅5例，作者明确将这些结果定位为假设生成性观察，需在更大样本中验证。

3.6 Association between muscle release of lactate and muscle release of proBDNF
研究还检验了骨骼肌乳酸释放与既往报道的肌源性proBDNF释放之间的直接相关性。结果未见显著相关，表明不能简单将高强度运动时肌肉proBDNF释放解释为由乳酸直接驱动。

讨论部分指出，本研究最重要的发现是：mBDNF-S与proBDNF虽然都可随运动升高，但其生理关联模式不同。mBDNF-S更接近“儿茶酚胺-血小板-高糖酵解肌纤维”轴，支持运动时神经内分泌激活促进脾脏收缩、血小板释放，进而提高循环mBDNF可利用性的解释；而proBDNF则更与皮质醇变化相关，提示其可能反映另一类应激/可塑性调节路径。研究人员同时强调，这些关联并不等同于因果关系，且结合前期工作，循环BDNF亚型的急性升高更可能主要代表外周来源，而不是脑部分泌本身。关于脑乳酸交换，本研究证实仅高强度运动可提高脑对乳酸的净摄取，且这一过程主要受循环乳酸增加驱动，但并未在急性阶段体现在循环BDNF水平上。基因型结果则提供了进一步探索Val66Met多态性与运动神经营养反应、脑能量代谢之间关系的线索。

研究结论可译为：mBDNF-S、proBDNF、血小板计数、肾上腺素、去甲肾上腺素和乳酸水平均在运动后呈强度依赖性升高，而皮质醇仅在80% VO₂max运动后升高。运动诱导的mBDNF-S升高与血小板计数和去甲肾上腺素升高呈正相关，这与“运动引发神经内分泌激活，促进脾脏收缩和血小板释放，从而提高循环BDNF”的模型一致。相比之下，尽管proBDNF升高同样与血小板计数增加有关，但其升高由更大的皮质醇增幅所预测，而非去甲肾上腺素增幅。高强度运动后脑乳酸净摄取增加，这一变化由动脉乳酸浓度预测，但与循环BDNF无关。总体而言，本研究描绘了运动诱导的循环BDNF亚型变化、神经内分泌反应与脑乳酸净交换之间的关联，为理解可能参与运动诱导神经可塑性的生理机制提供了依据，并提示这些机制值得进一步研究。