α-突触核蛋白通过促进干性特性，引发细胞间纳米管形成，从而防止星形胶质细胞的凋亡

《Cell & Bioscience》：α-Synuclein triggers intercellular nanotubes formation to prevent apoptosis in astroglia by promoting stemness

　　

摘要

星形胶质细胞通过内化神经退行性聚集体并促进其降解，在神经保护中起着重要作用。最新研究显示，α-突触核蛋白原纤维可通过隧道纳米管在星形胶质细胞之间传递致病性聚集体和功能异常的线粒体，从而提高细胞的存活率并增强其对凋亡的抵抗力。然而，隧道纳米管驱动的凋亡抵抗机制仍不清楚。我们发现，α-突触核蛋白原纤维会诱导膜电位降低的异常线粒体，并通过将磷酸化的黏着斑激酶转移到细胞核内来促进肌动蛋白的动态重塑，这会在人类星形胶质瘤细胞系和原代小鼠星形胶质细胞中引发隧道纳米管的形成。本研究的重要新发现是，细胞核内的磷酸化黏着斑激酶与维持干细胞特性的关键转录因子Nanog共定位，而磷酸化黏着斑激酶与Nanog之间的相互作用对于通过Mdm2介导的泛素化作用促进p53降解以及上调自噬作用至关重要，进而帮助暴露于有毒α-突触核蛋白原纤维的星形胶质细胞存活。ROCK抑制剂y-27632也能通过促使磷酸化黏着斑激酶转移到细胞核内并与Nanog共定位，从而促进隧道纳米管的形成，并增强与干细胞特性相关的基因表达。使用肌动蛋白解聚剂细胞松弛素D抑制隧道纳米管形成则无法阻止磷酸化黏着斑激酶与Nanog在细胞核内的共定位，也无法保护细胞免受α-突触核蛋白诱导的凋亡。此外，这些短暂的隧道纳米管还能将线粒体传递给邻近细胞，有助于维持代谢稳定性。本研究揭示，隧道纳米管形成途径会促进细胞核内磷酸化黏着斑激酶与Nanog的相互作用，进而导致p53降解，从而保护星形胶质细胞免受α-突触核蛋白的损伤并防止其发生凋亡。

图形摘要

星形胶质细胞通过内化神经退行性聚集体并促进其降解，在神经保护中起着重要作用。最新研究显示，α-突触核蛋白原纤维可通过隧道纳米管在星形胶质细胞之间传递致病性聚集体和功能异常的线粒体，从而提高细胞的存活率并增强其对凋亡的抵抗力。然而，隧道纳米管驱动的凋亡抵抗机制仍不清楚。我们发现，α-突触核蛋白原纤维会诱导膜电位降低的异常线粒体，并通过将磷酸化的黏着斑激酶转移到细胞核内来促进肌动蛋白的动态重塑，这会在人类星形胶质瘤细胞系和原代小鼠星形胶质细胞中引发隧道纳米管的形成。本研究的重要新发现是，细胞核内的磷酸化黏着斑激酶与维持干细胞特性的关键转录因子Nanog共定位，而磷酸化黏着斑激酶与Nanog之间的相互作用对于通过Mdm2介导的泛素化作用促进p53降解以及上调自噬作用至关重要，进而帮助暴露于有毒α-突触核蛋白原纤维的星形胶质细胞存活。ROCK抑制剂y-27632也能通过促使磷酸化黏着斑激酶转移到细胞核内并与Nanog共定位，从而促进隧道纳米管的形成，并增强与干细胞特性相关的基因表达。使用肌动蛋白解聚剂细胞松弛素D抑制隧道纳米管形成则无法阻止磷酸化黏着斑激酶与Nanog在细胞核内的共定位，也无法保护细胞免受α-突触核蛋白诱导的凋亡。此外，这些短暂的隧道纳米管还能将线粒体传递给邻近细胞，有助于维持代谢稳定性。本研究揭示，隧道纳米管形成途径会促进细胞核内磷酸化黏着斑激酶与Nanog的相互作用，进而导致p53降解，从而保护星形胶质细胞免受α-突触核蛋白的损伤并防止其发生凋亡。

图形摘要