尼泊尔日本脑炎：弥合成人免疫缺口

《Tropical Medicine and Health》：Japanese encephalitis in Nepal: closing the adult immunity gap

　　

尼泊尔的日本脑炎（Japanese encephalitis，JE）正在经历一种流行病学转变：由一种以儿童为主、以特莱平原（Terai）为中心的疾病，转变为一种地理分布更广、累及易感成人的公共卫生威胁。尽管儿童疫苗接种已取得成功，但2025年的疫情反弹——175例确诊病例和34例死亡——暴露出老年队列中的重大免疫缺口，尤其见于40岁以上成人。传播范围进一步扩展至丘陵地区和更高海拔区域，这一变化很可能受气候变异、土地利用变化及媒介生态学共同影响，从而进一步挑战现有防控策略。由于JE在临床表现和影像学表现上与其他地方性脑炎存在重叠，因此快速实验室确证至关重要。尼泊尔正在形成的成人疫苗接种政策，应在未来季风驱动型暴发来临之前，与气候信息指导下的监测、“同一健康”（One Health）数据系统、媒介控制以及幸存者康复措施加以整合。

日本脑炎（Japanese encephalitis，JE）在尼泊尔仍然是一项重要但正在变化的公共卫生威胁。亚洲和西太平洋地区有超过30亿人口生活在日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）感染风险区域内。JEV是一种蚊媒黄病毒（flavivirus），在库蚊属（Culex）蚊虫、猪类及涉禽参与的地方性动物循环（enzootic cycle）中维持传播。尽管多数感染无症状，但临床疾病严重：病死率可接近30%，且许多幸存者会遗留神经系统或精神系统后遗症。历史上，JE一直被视为儿童疾病，但尼泊尔近期情况提示，这一界定已不再完整。

尼泊尔自1978年以来即有JE报告，传统上疾病负担最重的地区集中于特莱，尤其是与印度接壤的地区。灌溉农业、季风洪涝、养猪、低海拔平原地区聚落扩张以及及时诊断可及性有限，共同促成了疫情的反复暴发。基于医院的急性脑炎综合征（acute encephalitis syndrome，AES）监测有助于界定这一疾病负担，但由于轻症、亚临床感染及未住院感染未被纳入，实际传播程度几乎可以肯定被低估。空间分析显示，尼泊尔JE和AES风险是动态变化的，而非固定不变；来自孟加拉国的近期估计亦显示存在大量隐性感染，这进一步提示，在评估区域风险时不能仅关注已报告的临床病例。

2025年尼泊尔JE反弹尤值得警惕，因为这提示了流行病学与人口学的双重转变。尼泊尔2025年报告175例确诊病例和34例死亡，而2024年分别为80例和23例。2025年后期报告的JE死亡中，约76%发生于40岁以上人群。这一模式不应被简单解读为疫苗失效。更符合生物学合理性的解释，是年龄定向疫苗接种与感染压力（force of infection）变化共同造成的队列效应：儿童和年轻成人更可能受益于集中接种、常规儿童免疫和/或既往亚临床暴露带来的免疫增强；而如今超过40岁的许多成人，可能在原始疫苗适用年龄之外逐渐老去，或曾生活于疫苗实施并不均衡的地区。尼泊尔的SA 14-14-2项目显著降低了疾病负担；截至2014年，接种后JE发病率较预期下降78%，但这种保护主要集中于已接种地区和符合条件年龄组，而并未在成人总体中均匀分布。因此，近期40岁以下人群较低的死亡率，更符合队列免疫异质性的解释，而非不存在暴露或已获得普遍保护。

疫苗诱导免疫衰减（waning vaccine-induced immunity）的可能作用应谨慎解读。在JE疫苗研究中，50%蚀斑减少中和试验（plaque-reduction neutralization test，PRNT）滴度≥1:10，通常被视为血清学保护相关指标。来自尼泊尔的现场有效性数据支持SA 14-14-2接种后可获得持久保护：单剂接种在接种后不久的保护效力为99.3%，在尼泊尔儿童中5年后仍约为96%。然而，抗体持续存在与临床保护并不完全等同。孟加拉国研究显示，在初次接种CD-JEV后的第3年和第4年，仅有9.3%和12.4%的儿童检测到可测量的保护性中和抗体，但在加强免疫后第7天和第28天，分别有91.4%和98.1%达到血清保护水平，这提示即使许多接种者循环抗体较低，仍可能保留免疫记忆。系统综述同样发现，初免后血清阳性持续存在，但加强剂后具有较强的可提升性。因此，抗体衰减可能在某些个体中增加易感性，尤其是在自然免疫增强有限的环境下；但仅依据总体病例数据，尚不能将尼泊尔近期成人死亡模式归因于免疫衰减。要区分免疫衰减与历史上未接种的影响，需要基于年龄分层的接种史、血清流行病学调查以及对实验室确诊突破性JE病例的研究。

尼泊尔JE风险的地理格局也在变化。该病已不再局限于特莱；加德满都谷地、丘陵地区和更高海拔区域均已有病例报告。因此，疾病再度出现不太可能仅由免疫缺口解释。气候变异、气温升高、降雨模式改变、灌溉农业、城郊聚落扩张、养猪方式以及人口流动变化，可能正在重塑库蚊媒介、扩增宿主和人群之间的生态界面。西藏高海拔地区在三带喙库蚊（Culex tritaeniorhynchus）及猪体内发现JEV循环证据，也从生物学上支持了在以往被认为过冷、难以维持持续传播风险的地区发生传播的可能性。在尼泊尔，近期疾病负担最重地区为蓝毗尼（Lumbini），其后依次为甘达基（Gandaki）、巴格马蒂（Bagmati）和科西（Koshi）省，传播高峰出现在6—10月季风季节，尤其是8月。

临床管理仍然困难。JE可表现为癫痫发作、意识改变、脑神经受累、帕金森综合征（parkinsonism）和急性弛缓性麻痹，重症病例常需强化呼吸支持和神经系统支持。目前尚无特异性抗病毒治疗。其临床综合征与其他地方性感染存在重叠，包括恙虫病、结核性脑膜炎、登革热相关脑病及其他病毒性脑炎。诊断不确定性还因影像学重叠而加剧：通常被认为提示JE的双侧丘脑病灶，近期在尼泊尔恙虫病脑膜脑炎中也有描述。这种重叠使单纯综合征诊断（syndromic diagnosis）不足以应对临床需求。应通过脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血清IgM检测、必要时转诊实验室检测以及AES整合检测算法来加强实验室确证，并将其视为暴发控制的核心基础设施，而非可有可无的三级医疗能力。

尼泊尔2026年的应对措施标志着重要政策转向。在包括东纳瓦尔帕拉西（Nawalparasi East）在内的高风险地区，对35岁及以上成人开展定向疫苗接种，承认了成人免疫缺口的存在；此举应依据风险分层加以扩展，而不能仅凭行政便利进行部署。地区优先级应根据近期AES/JE发病率、媒介密度、猪类和涉禽生态、气候适宜性、医疗可及性以及年龄分层接种史来确定。不应在缺乏本地证据的情况下，预设将JE疫苗扩展至所有地方性流行区全部年龄组一定是最优策略。更具可辩护性的近期策略，是对近期存在传播的地区中历史上未接种的队列开展定向成人补种，随后再依据年龄别发病率、血清流行率及成本效果数据决定是否扩大适用范围。对既往接种个体进行周期性抗体检测，作为常规人群水平干预措施，可能并不可行，因为中和试验技术要求高，且即便循环抗体较低，免疫保护仍可能通过免疫记忆维持。相反，应以哨点年龄分层血清监测、病例与接种史关联分析以及疑似疫苗失效病例的系统调查来指导未来加强免疫政策。

尼泊尔当前需要的是一种面向气候变化和易感人口老龄化的新型JE防控策略。明确的优先事项包括：对高风险地区未受保护成人开展补种；建立气候信息指导下的AES监测；开展年龄分层血清监测并与接种史相联结；构建人、动物和昆虫媒介相互关联的数据系统；快速实验室确证；在灌溉区及城郊聚落周边实施媒介控制；以及为幸存者提供康复服务。2025—2026年的疫情反弹应被视为一个警示：仅依赖儿童免疫已不再足够。在尼泊尔，JE防控成效将取决于能否在下一次季风驱动型暴发再次显现这一问题之前，及时弥合成人免疫缺口。

该文发表于《Tropical Medicine and Health》，围绕尼泊尔日本脑炎（Japanese encephalitis，JE）近期流行格局变化展开综合性分析，核心议题是儿童免疫策略取得成效后，成人尤其是中老年人群中持续存在的免疫缺口，已成为新一轮疾病负担上升的重要决定因素。文章首先从区域与国家公共卫生背景切入，指出日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）是由库蚊属（Culex）传播、并在猪及涉禽参与的地方性动物循环中维持的蚊媒黄病毒（flavivirus）。虽然大多数感染无症状，但一旦出现临床发病，病死率高，且幸存者常遗留神经精神后遗症，因此始终构成严重公共卫生威胁。尼泊尔既往JE负担主要位于特莱平原（Terai），并长期被理解为一种以儿童为主的地方性疾病；然而近年的病例分布、年龄结构和地理扩散趋势提示，既有认知和防控框架已难以完全解释现实风险。

文章指出，当前存在的关键问题至少包括三个层面。其一，传统儿童接种策略虽然显著降低了总体发病，但并未在全部年龄层形成均衡保护，导致历史上未被纳入接种队列的人群在后来累积为易感成人群体，尤其是40岁以上人群。其二，JE传播已不再局限于低海拔特莱地区，而是向丘陵区、加德满都谷地以及更高海拔地区扩展，说明传播生态正在变化。其三，JE与恙虫病、结核性脑膜炎、登革热相关脑病及其他病毒性脑炎在临床和影像学上存在重叠，单靠临床综合征判断容易误诊或漏诊，因此实验室确证能力仍是防控短板。基于这些问题，研究人员开展本项综述和政策分析，目的在于重新界定尼泊尔JE的流行病学特征，解释2025—2026年疫情反弹所暴露出的成人免疫缺口，并提出更适应当前传播态势的防控方向。

从研究内容看，文章系统整合了尼泊尔JE历史流行资料、疫苗接种效果证据、年龄别病例与死亡分布、生态传播条件、地理扩散现象以及临床诊断挑战。研究人员强调，2025年尼泊尔报告175例确诊病例和34例死亡，较2024年的80例和23例明显增加；且2025年后期约76%的报告死亡发生于40岁以上人群，这一年龄分布变化构成全文论述的关键依据。文章认为，该现象更符合“队列免疫不均衡”而非“普遍疫苗失效”的解释：儿童和较年轻成人更可能曾从集中接种、常规免疫及既往隐性感染带来的免疫增强中获益，而年龄较大的成人可能在历史上未被完整覆盖。研究人员据此得出重要结论：尼泊尔JE防控已进入必须补足成人免疫缺口的新阶段，仅依赖儿童免疫已不足以应对未来季风季暴发风险。其意义在于推动JE防控策略由单一儿童项目，转向整合成人补种、风险分层、气候信息监测、One Health协同和实验室确证能力建设的综合模式。

就主要技术方法而言，本文并非单一实验研究，而是基于尼泊尔国家监测数据、既往疫苗效果研究、年龄分层流行病学证据、区域空间传播资料及相关血清学研究开展综合分析。研究主要运用了病例与死亡趋势比较、年龄队列效应解释、地理风险扩散研判、疫苗免疫持久性证据整合，以及对急性脑炎综合征（acute encephalitis syndrome，AES）实验室诊断流程的政策性评估。文中涉及的数据来源包括尼泊尔历年JE/AES监测报告、儿童疫苗项目效果研究，以及孟加拉国等区域研究中的中和抗体与加强免疫证据。

在研究结果部分，文章可概括为以下几个主题。

日本脑炎仍是尼泊尔重要但正在变化的公共卫生威胁
该部分说明JE在尼泊尔并未因儿童接种成功而失去公共卫生重要性。研究人员通过既往流行史和区域风险资料指出，JEV传播基础仍然存在，且医院基础AES监测虽然描绘了主要疾病负担，但由于未纳入轻症、亚临床和未住院感染，现有通报数据很可能低估实际传播强度。由此得出的结论是，尼泊尔JE风险并未消失，而是在监测可见度有限的情况下持续演变。

2025年疫情反弹提示流行病学和人口学双重转变
研究人员通过2024年与2025年的确诊和死亡数据对比，指出病例数和死亡数均明显上升，且死亡重心向40岁以上人群偏移。通过结合既往SA 14-14-2接种项目效果证据，文章认为这种年龄结构变化主要反映了疫苗覆盖的历史不均衡和感染暴露格局变化，而不是简单的疫苗失效。该部分的核心结论是：尼泊尔当前面临的关键问题，是成人尤其是较高年龄组的免疫空白。

疫苗诱导免疫衰减的作用需要谨慎判断
此部分通过PRNT保护阈值、尼泊尔儿童现场保护效力数据、孟加拉国CD-JEV初免后抗体持续性和加强针反应数据，以及系统综述结论，讨论了抗体衰减与免疫记忆之间的差异。研究人员指出，循环中和抗体下降并不等同于保护完全消失，现有总体病例资料也不足以证明近期成人重症和死亡主要由免疫衰减造成。由此得出的结论是，应通过年龄分层接种史、血清调查和实验室确诊突破病例研究，进一步区分“历史未接种”与“免疫衰减”的相对作用。

尼泊尔JE风险的地理格局正在改变
研究人员依据病例报告和生态学证据指出，JE已从传统特莱高风险区向加德满都谷地、丘陵区和较高海拔地区扩展。结合气温升高、降雨变化、灌溉农业、城郊扩展、养猪实践变化和人口流动等因素，文章认为传播生态界面正在重塑。再结合西藏高海拔地区在三带喙库蚊和猪中发现JEV循环的证据，研究人员进一步说明高海拔传播具备生物学合理性。该部分结论是，未来风险评估不能再局限于既往地方性流行区，而应采用动态地理视角。

临床管理和鉴别诊断仍然困难
该部分总结JE在神经系统临床表现上的复杂性，包括癫痫、意识障碍、脑神经受累、帕金森综合征和急性弛缓性麻痹等，并指出当前尚无特异性抗病毒治疗。更重要的是，研究人员通过比较JE与恙虫病、结核性脑膜炎、登革热相关脑病等地方性脑炎的临床及影像学重叠，说明综合征式诊断存在明显局限。特别是双侧丘脑病灶并非JE独有，使影像学提示价值受到限制。结论是，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血清IgM检测、转诊实验室支持及AES整合检测算法，必须被视为暴发控制的核心基础设施。

2026年政策响应标志着成人接种策略启动
文章进一步分析尼泊尔2026年针对35岁及以上成人、尤其在高风险地区开展定向接种的政策转向，认为这表明官方已开始正视成人免疫缺口。研究人员强调，后续扩展不应依据行政便利，而应依据风险分层原则，综合考虑近期AES/JE发病率、媒介密度、猪和涉禽生态、气候适宜性、医疗可及性以及年龄分层接种史。该部分得出的结论是，近期最合理的策略并非立即在所有流行区对所有年龄组普遍扩种，而是优先对历史未接种且近期存在传播的高风险地区成人开展补种，再依据年龄别发病率、血清流行率和成本效果证据决定是否扩大范围。

尼泊尔需要面向气候变化和人口老龄化的JE综合策略
文章最后整合前述证据，提出未来防控重点应包括：高风险地区成人补种、气候信息指导下的AES监测、年龄分层血清监测与接种史联结、人—动物—媒介一体化数据系统、快速实验室确证、灌溉区和城郊环境的媒介控制，以及幸存者康复服务。该部分结论是，2025—2026年的反弹并非偶发事件，而是对现有策略局限性的集中暴露。

在讨论部分，文章重点强调三点。首先，儿童免疫项目确已显著降低尼泊尔JE负担，但其收益在年龄和地区间分布不均，由此形成了当下成人易感性的历史积累。其次，生态和气候背景变化正在改变传播边界，使既往“特莱—儿童疾病”的传统框架失效。再次，由于临床识别并不可靠，实验室确证能力、监测系统整合和One Health路径是将免疫策略转化为有效防控成效的必要支撑。整体而言，研究人员并未主张脱离本地证据的全面普遍加强接种，而是倡导以风险分层和证据积累为基础的渐进式成人补种政策。

研究结论部分可译为：尼泊尔当前需要一种面向气候变化背景和易感人口老龄化的新型日本脑炎防控战略。优先任务已经明确：在高风险地区对未受保护的成人实施补种；开展气候信息指导下的急性脑炎综合征（AES）监测；实施年龄分层血清监测并与疫苗接种史建立关联；建设人类、动物和昆虫媒介相互联结的数据系统；强化快速实验室确证；在灌溉区及城郊聚落周边开展媒介控制；并为幸存者提供康复服务。2025—2026年的疫情反弹应被视为一个警示信号，即单纯依赖儿童免疫已不再足够。在尼泊尔，日本脑炎防控成败将取决于能否在下一轮季风驱动型暴发到来之前，及时弥合成人免疫缺口。