沃里诺司他可改善神经炎症小鼠模型中的认知缺陷：性别差异及潜在的TLR4/NF-κB机制研究

《Neurochemical Research》：Vorinostat Rescues Cognitive Deficits in a Neuroinflammatory Mouse Model: A Study of Sex Differences and the Underlying TLR4/NF-κB Mechanism

　　

摘要

随着全球老龄化进程的加速，阿尔茨海默病已成为一项重大的公共卫生挑战，而目前仍缺乏有效的治疗方法。神经炎症，尤其是小胶质细胞介导的炎症，在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用，其中Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信号通路是重要的调控因子。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat（SAHA）在临床前研究中显示出抗炎和神经保护作用。鉴于阿尔茨海默病的发病率、病理表现及治疗反应存在显著性别差异，本研究旨在系统探讨SAHA对脂多糖（LPS）诱导的神经炎症及认知功能障碍的影响，分析其性别特异性效应及背后的机制。研究通过腹腔注射1毫克/公斤的LPS，连续7天在雄性和雌性C57BL/6小鼠体内建立LPS诱导的神经炎症模型，随后给予50毫克/公斤的SAHA灌胃干预23天。认知功能通过Y迷宫试验、新物体识别试验和被动回避试验进行评估，海马体病理变化则通过苏木精-伊红染色和尼氏染色进行分析。此外，还利用西方印迹法和定量PCR检测海马体中TLR4/TRAF6/IKKα/NF-κB通路的表达情况，以及炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS）和与神经可塑性相关的蛋白质（BDNF、p-CREB）的水平。体外实验中，使用LPS刺激的BV2小胶质细胞，通过CCK-8试验、Griess试验、定量PCR和西方印迹法验证了SAHA的抗炎机制。研究结果表明，LPS处理会显著激活TLR4/TRAF6/IKKα/NF-κB通路，上调海马体中的促炎因子，导致神经元损伤并损害学习记忆能力，这些效应在雌性小鼠中更为明显，不过这一观察结果仍处于探索阶段，需谨慎解读。SAHA处理能显著减轻LPS诱导的炎症、神经病理变化及认知功能缺陷。值得注意的是，SAHA在不同性别小鼠中表现出差异性效应：与雄性小鼠相比，雌性小鼠在认知功能恢复、炎症因子下调以及BDNF和p-CREB水平上升方面表现出更显著且更全面的改善，这提示可能存在性别差异性的反应。体外实验进一步证实，SAHA通过抑制TLR4/TRAF6/IKKα/NF-κB通路，显著降低了LPS刺激的BV2小胶质细胞中的炎症反应。综上所述，本研究表明SAHA可通过抑制TLR4/NF-κB通路发挥神经保护作用，从而改善认知功能障碍，且在雌性小鼠中可能具有更明显的保护效果。这些发现表明SAHA是一种治疗神经炎症诱导的认知功能障碍的潜在药物，同时也强调了在精准医学的表观遗传疗法中考虑性别这一生物学变量的重要性。