综述：小胶质细胞在脑小血管病中的作用

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Roles of Microglia in Cerebral Small Vessel Disease

　　

背景：脑小血管病（Cerebral small vessel disease, CSVD）是血管性痴呆的主要病因，其特征是影响脑微血管的异质性病理改变。近年来，研究人员认识到神经炎症和血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）通透性增加在CSVD发生发展中的重要作用。在此框架下，小胶质细胞发挥着多方面的作用。 方法：本综述综合了当前关于小胶质细胞参与CSVD的证据，涵盖其异质性、与神经影像标志物的关联、致病机制以及小胶质细胞靶向治疗的转化前景。 结果：慢性脑低灌注（Chronic cerebral hypoperfusion, CCH）驱动小胶质细胞向促炎表型活化，触发氧化应激、炎性介质释放和BBB破坏。这些病理改变在空间上与白质高信号（White matter hyperintensities, WMHs）、血管周围间隙扩大（Enlarged perivascular spaces, EPVS）和腔隙灶相关。小胶质细胞还与其他胶质细胞相互作用以调节疾病进展。临床前研究表明，调节小胶质细胞表型可带来获益，但临床转化仍具挑战性。 结论：小胶质细胞是关键的两面性角色，在CSVD的神经炎症和BBB功能障碍中处于核心地位。理解小胶质细胞与CSVD之间的复杂关系对于阐明其潜在机制至关重要，并为新型治疗方法铺平道路。

1 引言

脑小血管病（CSVD）是一种复杂的神经血管障碍，涉及脑微循环系统（包括穿支动脉、毛细血管和小静脉）的结构和功能异常。近半数痴呆病例具有脑血管起源。CSVD通过其与认知能力下降、精神障碍和身体残疾的强烈关联而带来沉重的疾病负担。此外，它还与卒中后不良预后相关。CSVD可分为六种类型，其中动脉硬化/年龄相关性CSVD是最常见的表型变异，其次是淀粉样蛋白相关性CSVD。由于直接检查小血管的技朧挑战，磁共振成像（MRI）已成为CSVD的重要诊断工具。神经影像标志物包括白质高信号（WMHs）、血管周围间隙扩大（EPVS）、腔隙灶、脑微出血（CMBs）、近期皮质下小梗死（RSSI）和脑萎缩，在CSVD的诊断和监测中发挥关键作用。尽管CSVD的确切病理生理机制仍不清楚，但目前研究强调神经炎症和受损的血脑屏障（BBB）完整性是其进展的关键因素。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的主要免疫细胞，在这一过程中日益受到重视。这些特化的巨噬细胞通过吞噬凋亡神经元副产物、变性胶质成分和脱髓鞘轴突片段等在先天免疫应答中发挥关键作用。本综述整合现有文献以阐明小胶质细胞如何影响CSVD的发生、进展及潜在治疗靶点。

2 小胶质细胞的生物学功能

小胶质细胞是脑实质内的驻留免疫细胞，包含两个不同群体：实质小胶质细胞和血管相关小胶质细胞（VAM）。小胶质细胞起源于胚胎卵黄囊祖细胞。这些祖细胞在胚胎发育期间经历分化和增殖形成小胶质祖细胞。进入CNS后，这些祖细胞进一步分化为成熟小胶质细胞，获得免疫监视和碎片清除所必需的功能能力。脑内小胶质细胞群的维持基本依赖于其自我更新能力。在静息状态下，小胶质细胞呈现复杂的分支形态，同时 vigilant 监测CNS微环境以寻找损伤或疾病迹象。它们与突触和轴突等神经元结构动态互动，为免疫防御、营养供应、突触稳态和神经元可塑性提供关键支持。此外，小胶质细胞通过多种机制主动维持突触稳态。在发育和疾病过程中，小胶质细胞通过经典补体级联反应修剪弱或多余的突触。传统上，小胶质细胞活化被二分法分为促炎M1和抗炎/修复相关M2表型，然而这种二元分类过于简化，不能完全反映体内小胶质细胞功能状态的真实谱。单细胞转录组学研究揭示小胶质细胞存在于动态的功能状态谱中。已鉴定出环境依赖性亚群，如增殖区相关小胶质细胞（PAM）、疾病相关小胶质细胞（DAM）和白质相关小胶质细胞（WAM），其特征为稳态标记物下调及吞噬和脂质代谢基因上调。其中，DAM特征最初在阿尔茨海默病（AD）模型中定义，已在CSVD的实验模型中被识别。在由高同型半胱氨酸血症（HHcy）诱导的CSVD小鼠模型中，小胶质细胞上调经典的DAM标记物如Apoe和β-2-微球蛋白，并下调稳态基因。谱系追踪实验证实PAM在成年期转变为稳态小胶质细胞，并在损伤时转化为DAM，在衰老时转化为WAM。表观遗传上，增强子处的动态组蛋白修饰和DNA甲基化构成驱动这些小胶质细胞状态转变的核心调控机制。同时，CSVD也可能引发独特或情境特异的小胶质细胞状态。在CSVD中，脂滴积累小胶质细胞（LDAM）已被提议为响应代谢应激而出现的一种独特表型。在APOE4和长链酰基辅酶A合成酶家族成员1（ACSL1）的调节下，血浆脂质过载诱导小胶质细胞脂质代谢重编程，促进其向LDAM的表型转化。LDAM的特征是吞噬功能受损、促炎细胞因子（IL-1β和TNF-α）释放升高以及脂质代谢紊乱。小胶质细胞通过特定表面标记物（称为损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs））识别病原体、细胞碎片和异常蛋白质。在卒中急性发作等急性神经系统事件中，小胶质细胞通过吞噬细胞碎片和释放抗炎介质来促进组织修复，发挥神经保护作用。然而，在慢性脑低灌注等慢性病理条件下，持续的小胶质细胞活化通过涉及促炎细胞因子过度分泌和补体级联反应适应不良的多种机制导致神经损伤。比较研究一致认为小胶质细胞活化是核心病理特征。在小鼠模型和人类CSVD病例中，白质病变区域均表现出活化的常驻小胶质细胞，其形态特征为形态学改变和吞噬活性增强。

3 CSVD神经影像学中的小胶质细胞

3.1 白质高信号

WMHs，也称为脑白质疏松，是脑微血管疾病的表现，由于其局部脑组织组成的特征性改变而成为重要的影像标志物。越来越多的证据表明，WMHs是若干临床状况的关键指标，如卒中、痴呆、死亡率风险评估、抑郁症诊断、步态异常以及对活动障碍易感性的增加。WMHs在T2加权MRI上表现为高信号区域，具有相当大的病理异质性。关键的病理特征主要包括脱髓鞘、轴突变性、胶质反应和微血管改变。值得注意的是，融合性深部WMH（DWMH）通常对应于弥漫性实质破坏伴局灶性向真正梗死的过渡，而点状或脑室周围病变（PVH）反映较轻微的改变。在这些病理改变中，小胶质细胞显示出明显的活化状态。在PVH中，小胶质细胞表现出显著的免疫活化，特征为MHC II类分子上调及共刺激分子表达，表明促炎微环境可能通过细胞因子释放和氧化应激驱动组织损伤。相反，DWMH的特征是具有变形虫样形态的小胶质细胞，可能参与髓鞘分解产物的吞噬。关键的是，小胶质细胞活化先于明显的MRI可见性，证据显示在邻近WMHs的组织学正常外观白质（NAWM）中存在人白细胞抗原-DR（HLA-DR）阳性。HLA-DR是MHC II类分子的亚型，是小胶质细胞活化的特异性标记物。为了阐明早期小胶质细胞反应的机制及其与白质损伤的关联，已开发各种啮齿动物模型来评估缺血诱导的皮质下白质改变。这些模型将慢性脑低灌注（CCH）和缺氧与BBB破坏和神经炎症联系起来。其中，双侧颈动脉狭窄（BCAS）模型日益被认为是研究慢性脑低灌注的合适模型。使用BCAS小鼠模型的研究表明，在慢性缺血和缺氧期间，小胶质细胞从静息状态转变为活化状态，并向促炎M1样表型极化。这种极化导致TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的释放，这些因子可降解髓鞘碱性蛋白（MBP），导致脱髓鞘和轴突损伤。在此背景下，Zhu等人揭示了小胶质细胞活化表型调控机制与miR-218/SOCS3/STAT3信号通路之间的密切联系。他们证明miR-218下调减少了BCAS小鼠中小胶质细胞的M1极化。先前的研究表明，许多miRNA参与调节不同的神经细胞功能，包括突触传递和小胶质细胞活化。具体而言，SOCS3是miR-218的直接靶标，抑制STAT3信号传导，从而抑制促炎M1样小胶质细胞偏移，减少促炎细胞因子释放，并改善认知障碍和WMHs。小胶质细胞还高水平表达晚期糖基化终末产物受体（RAGE）。RAGE在各种脑血管事件中充当关键联系，特别是在炎症过程中。活化后，RAGE触发核因子κB（NF-κB）通路，从而增强促炎细胞因子的表达。NF-κB也被证明可诱导含pyrin结构域蛋白（NLRP3）炎症小体的转录表达。NLRP3炎症小体是病理性炎症的关键介质，广泛表达于小胶质细胞和星形胶质细胞中。它还可导致促炎因子增加。这种持续的促炎环境有助于维持和放大炎症级联反应，从而作为WMHs进展的关键驱动因素，最终在MRI上表现为放射学可检测的病变。

3.2 血管周围间隙扩大

血管周围间隙（PVS）是围绕脑小血管的充满液体的间隙，在脑脊液（CSF）-间质液（ISF）交换和脑内废物清除中发挥作用。EPVS是CSVD的典型影像特征，常见于白质（如半卵圆中心）和基底节区。除CSVD外，EPVS还与多种疾病存在临床关联，如高血压、肥胖、代谢综合征、晚发型AD和散发性帕金森病。因此，其病理生理机制需要进一步探索。目前认为EPVS的形成与神经炎症和BBB破坏有关。中枢和外周炎症均被报道与CSVD相关，其中小胶质细胞活化是关键病理环节。人类影像学研究证实了小胶质细胞活化与EPVS之间的空间关联。例如，Hong等人发现，通过[¹¹C]-PK11195 PET，CSVD患者白质EPVS负荷与活化的小胶质细胞标记物结合之间存在显著正相关，病灶周围小胶质细胞活化信号呈梯度样减少，表明局部炎症对PVS扩大的直接影响。[¹¹C]PK11195 PET能够检测上调的18 kDa转位蛋白（TSPO），这是活化小胶质细胞的指示物。小胶质细胞活化后，PVS内可触发过度炎症，并释放基质金属蛋白酶（MMPs）。MMPs可增加BBB通透性。这导致细胞外碎片和蛋白质聚集体在PVS内积聚，同时间质液量增加。因此，PVS内的液体流动减少，而PVS可能扩大。同时，动物研究进一步阐明和丰富了潜在机制。Koizumi等人利用DOCA-salt大鼠模型证明，在早期慢性高血压中，血管内皮细胞和星形胶质细胞显著分泌单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）。CCL2通过CCR2信号驱动小胶质细胞迁移至血管周围区域，形成VAM。长期的VAM积累诱导小胶质细胞向促炎表型转化，可吞噬星形胶质细胞终足。星形胶质细胞通过水通道蛋白-4（AQP4）的作用在介导CSF从PVS进入脑的过程中起关键作用。星形胶质细胞终足受损会损害通过AQP4水通道的液体摄取，最终导致PVS内液体积聚。因此，持续存在的促炎小胶质细胞已被确定为导致PVS病理性扩大的重要机制。

3.3 腔隙灶

腔隙灶是指圆形或卵圆形的皮质下充满液体的空腔。空洞性病变源于先前的皮质下急性缺血性梗死、小的皮质下出血或白质高信号内的终末期空洞化。梗死直径通常为3-15 mm，常见于基底节区、丘脑和大脑深部白质。先前的研究已确定WMHs是发生腔隙性卒中和腔隙灶的独立危险因素。在一项散发性CSVD纵向队列中，Yi等人观察到60%的新发腔隙灶起源于皮质下白质，51.1%与基线WMHs显示空间连续性。这种空间相关性表明此类腔隙灶可能与WMHs有共同的病理生理起源。支持这一共同起源的证据包括：共享一些风险因素如年龄和高血压；共同的血浆炎症生物标志物，例如IL-6；以及先进神经影像显示两个受累区域均存在BBB功能障碍。在慢性高血压损伤下，小胶质细胞转变为活化状态。如前所述，活化的小胶质细胞持续释放炎性细胞因子和蛋白水解酶，可加剧BBB破坏。这种持续的促炎环境加速白质损伤，从而促进腔隙性梗死的发病机制。在哇巴因诱导的大鼠腔隙性梗死模型中，病变内活化的小胶质细胞在9天内显著增加，伴随促炎细胞因子（IL-1α/β、TNF-α、IFN-γ）升高和抗炎因子（IL-10、TGF-β2）减少。这些介质通过破坏BBB通透性加剧神经损伤，证据是MMP-14下调诱导的血管不稳定和BBB渗漏。然而，该研究采用急性化学损伤诱导的局灶性脑梗死模型，未能充分模拟CSVD的慢性进行性特征。未来的研究可能需要通过开发包含慢性损伤因素的复合模型并延长观察时间来增强急性模型的病理生理学相关性，以更好地模拟CSVD病理特征。

3.4 脑微出血

CMBs是脑实质内的小出血灶（通常大小为2-5 mm，有时达10 mm）。它们常见于基底节区、皮质下白质和皮质区域，并与高血压和年龄等常见血管危险因素密切相关。病理上，CMBs代表血管周围含铁血黄素沉积，涉及BBB破坏。在CMBs急性期，红细胞外渗触发小胶质细胞吞噬含铁血黄素，减轻铁过载介导的神经毒性。脑铁积累显著促进活性氧（ROS）的产生，诱导氧化应激。然而，过度的小胶质细胞活化可向神经毒性M1样特征转变，释放炎症介质加重组织损伤。使用血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压小鼠模型的研究表明，小胶质细胞耗竭（通过PLX3397处理）显著减少CMBs负荷，表明小胶质细胞活化在CMBs形成中起关键作用。先前的研究也表明CMBs的形成可能与BBB渗漏增加有关，并且与炎症有关，这可能加剧CMBs引起的组织损伤。例如，通过激光脉冲在小鼠模型中诱导脑微出血。观察到在急性CMBs的200 μm半径内，小胶质细胞表现出迁移和增殖。这种急性炎症反应持续了近2周。然而，在临床研究中，研究人员观察到在散发性CSVD中，CMBs与小胶质细胞活化或BBB渗漏均无显著相关性。动物研究和临床观察结果不一致的原因可能有几个。首先，人类影像可能会错过动物模型中观察到的短暂性炎症高峰，因为一些CMBs可能已经存在多年，急性炎症已经消退。其次，与动物研究中使用的急性损伤模型不同，散发性CSVD是一个慢性、多因素的过程。此外，有限的样本量和成像限制（如[¹¹C]PK11195 PET的分辨率）可能会降低检测细微关联的能力。因此，未来的研究需要纵向人体研究，纳入急性期成像和改进的动物模型。

3.5 近期皮质下小梗死和脑萎缩

RSSI是过去几周内由单个穿支动脉供血区内严重缺血导致的急性病变。它们的特征是有近期梗死的神经影像学证据或临床症状。在FLAIR MRI序列上，RSSI表现为最大病变直径小于20 mm的高信号灶。这些梗死主要影响穿支动脉供血的区域，如内囊后肢、半卵圆中心和丘脑。在STRIVE-1引入的术语中，“RSSI”是最不常用的，通常被称为“急性腔隙性梗死”等替代名称。然而，它们之间存在差异。虽然“急性腔隙性梗死”可能暗示特定的病理机制如缺血，但其他机制如出血实际上可能涉及RSSI。病理上，RSSI表现为不规则的空腔，周围有反应性胶质增生、含铁血黄素负载的巨噬细胞和动脉硬化或纤维素样坏死的证据。除RSSI外，脑萎缩是CSVD的另一个关键影像特征，表现为弥漫性或局灶性脑体积减少。它在老年人中常与WMHs共存，并且与认知能力下降和痴呆密切相关。几项调查脑萎缩与WMH之间关系的研究表明，高信号负荷增加会加速体积损失。然而，小胶质细胞在这些过程中的参与仍未得到充分探索。

4 小胶质细胞在CSVD中的潜在作用

4.1 氧化应激

氧化应激在CSVD的病理过程中起着关键作用。其核心机制在于过量的ROS生成和清除受损之间的失衡。ROS包括超氧化物阴离子、过氧化氢和羟基自由基，是小胶质细胞线粒体呼吸过程中产生的具有高反应性的氧化剂。ROS在正常生理过程中起着至关重要的作用。然而，当产生过量超过CNS的抗氧化防御能力时，它们会引起氧化损伤。除了已记载的脑铁积累对ROS产生的贡献外，CCH激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nox），启动线粒体和细胞质内ROS的过度积累。这一过程产生DAMPs，主要由ROS修饰的线粒体DNA（mtDNA）和线粒体蛋白组成。释放的mtDNA被细胞内受体检测到，包括Toll样受体9（TLR9）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）。TLR9对mtDNA的识别通过髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）招募启动信号级联，最终导致NF-κB活化及其核转位，驱动IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的转录。这些炎性介质通过Nox活化刺激小胶质细胞ROS产生，产生活性氧并建立一个自我放大的恶性循环。同时，NLR家族成员（特别是NLRP3）识别mtDNA作为DAMPs，触发NLRP3炎症小体组装。这触发pro-caspase-1的自蛋白水解激活和随后IL-1β的释放。除了这些促氧化和促炎途径外，大脑还依赖其内源性抗氧化防御来对抗氧化应激。核因子红细胞2相关因子2-抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）通路是此过程的核心。活化后，Nrf2转位到细胞核并结合抗氧化酶启动子区域的ARE序列，从而增强其表达。正常情况下，Nrf2被Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）隔离在细胞质中，后者促进其泛素化降解。暴露于ROS后，Nrf2被释放，转位到细胞核，并激活编码抗氧化酶的基因，同时还发挥抗炎活性并调节线粒体生物发生和功能。然而，在衰老和疾病过程中，Nrf2功能经常受损，允许氧化损伤积累。最近利用CSVD风险基因三结构域蛋白47（TRIM47）的人类遗传学证据的研究表明，小鼠内皮特异性Trim47缺失导致NRF2通路受损、自发性BBB渗漏和认知缺陷。用叔丁基氢醌（tBHQ）药物激活NRF2完全逆转了这些表型。这些发现表明Nrf2受损不仅仅是后果，而是脑脉管系统和实质中氧化损伤的一个驱动因素。PI3K/AkT信号通路被ROS和炎症激活，在小胶质细胞中激活NF-κB依赖性炎症反应中也起着关键作用。它促进紧密连接（TJs）内的细胞骨架重排，导致claudin-5和occludin重新分布和丢失，最终导致TJ解体。在BBB破坏的晚期阶段，ROS激活的MMPs降解zonula occludens-1（ZO-1）蛋白，这些是TJs的组成部分。这些多个相互关联的通路促进了CSVD神经影像标志物（如WMHs）的发展。因此，氧化应激可能作为CSVD的一个核心治疗靶点。未来的研究应侧重于进一步阐明其机制基础，为开发新型CSVD治疗策略建立坚实的理论基础。

4.2 神经炎症

神经炎症可能在CSVD的发展和进展中起关键作用。作为CNS的驻留免疫细胞，小胶质细胞是这一过程的主要协调者。正如我们先前讨论中广泛记录的那样，CCH将小胶质细胞极化为M1表型。这种活化触发多种促炎细胞因子的释放，在CSVD内引发神经炎症级联反应。小胶质细胞还可以分泌血管内皮生长因子A（VEGFA），其在生理性血管生成中起关键作用。与VEGF受体2（VEGFR₂）结合后，VEGFA诱导VEGFR₂的自磷酸化。磷酸化的VEGFR₂随后招募并激活SRC，导致VEGFR₂/SRC信号复合物的形成。该复合物促进小胶质细胞向M1表型极化，并触发炎性细胞因子的释放。同时，补体通路在小胶质细胞介导的突触修剪过程中失调，导致突触丢失和认知能力下降。活化后，补体活化中心的C3被裂解为两个片段C3a和C3b。C3b作为调理素标记细胞或碎片以供吞噬，同时也通过其通过与CNS内包括星形胶质细胞和小胶质细胞在内的各种细胞类型上的受体相互作用，作为有效的过敏毒素和炎症介质；因此在神经炎症条件下观察到水平升高。在CCH动物模型中，C3水平升高激活小胶质细胞C3a受体（C3aR），从而促进小胶质细胞再分布和髓鞘吞噬，加剧CCH中的白质损伤。这一过程可能通过STAT3信号通路调节，STAT3是C3-C3aR信号通路的下游靶标。在AD小鼠模型中，C3aR活化触发小胶质细胞中的STAT3信号传导。此外，使用C3aR拮抗剂等干预措施已证明能有效减轻异常小胶质细胞活化和髓鞘鞘再分布，最终逆转白质损伤和认知障碍。在慢性炎症微环境中，持续活化的小胶质细胞可通过增加粘附分子和趋化因子的表达来加剧神经炎症。小胶质细胞、星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞产生的MCP-1通过介导免疫细胞迁移到CNS炎症部位，在BBB维持中起重要作用。在神经炎症期间，升高的MCP-1水平通过其受体CCR2诱导内皮细胞中TJ蛋白重新分布以及肌动蛋白细胞骨架重组，进一步损害BBB的完整性。这些机制共同维持了慢性神经炎症。

4.3 血脑屏障功能障碍

BBB是一个复杂的结构，由血管内皮、特化的基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足组成。最近积累的证据表明BBB破坏在CSVD的发展中起关键作用。定量MRI研究一致证明CSVD患者的BBB通透性增加。此外，动物模型为BBB破坏在CSVD发病机制中的关键参与提供了额外证据。在CCH中，低灌注诱导的BBB破坏通常伴有内皮功能障碍和小胶质细胞活化。活化的小胶质细胞通过与其他细胞的直接或间接相互作用导致BBB破坏。在神经炎症期间，活化的小胶质细胞是MMPs的主要来源，特别是MMP-2和MMP-9。这些MMPs直接切割TJ蛋白，包括occludin、claudin-5和支架蛋白ZO-1，导致TJ复合物的物理解体。这种降解造成细胞间间隙并显著增加屏障通透性。MMP-2和MMP-9还降解关键的基底膜成分，如IV型胶原、层粘连蛋白和纤连蛋白。基底膜是包围脑微血管内皮细胞（BMECs）的细胞外基质（ECM）层，提供结构支持并有助于BBB功能。此外，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β通过上调降解TJ的MMPs间接调节内皮TJ蛋白表达和结构完整性，从而导致BBB破坏。TNF-α下调claudin-5和occludin，IL-1β同样降低claudin-5、occludin和ZO-1的表达。小胶质细胞与BBB的其他细胞成分密切沟通以调节通透性。活化后，小胶质细胞释放C1q、TNF-α和IL-1β，进而活化星形胶质细胞。小胶质细胞衍生的C1q触发星形胶质细胞中的NF-κB信号通路，导致C3的产生和释放。C3然后通过作用于BMECs直接破坏BBB完整性。IL-1β驱动星形胶质细胞增加VEGF和促炎趋化因子的表达；VEGF直接增强BMEC通透性，促进BBB功能障碍。活化的星形胶质细胞还分泌CCL2，促进外周白细胞跨BBB迁移并加剧神经炎症。机制上，CCL2诱导β-catenin磷酸化及其从粘附连接转移到PECAM-1，降低粘附连接完整性并增加内皮通透性。因此，小胶质细胞可以通过与星形胶质细胞和其他细胞成分的相互作用来调节BBB通透性。

4.4 与其他细胞的相互作用

胶质细胞通过提供营养、促进组织修复和参与免疫反应对维持稳定的神经环境至关重要。长时间的低灌注已被证明可诱导胶质细胞功能的显著改变。对血管性认知障碍患者的调查显示，在脱髓鞘区域内存在活化的反应性星形胶质细胞、纤维蛋白原沉积和小胶质细胞活化。这些胶质反应的作用可能随时间而改变。在CCH的急性/早期阶段，活化的小胶质细胞可通过上述促炎介质（C1q、TNF-α和IL-1β）诱导神经毒性A1星形胶质细胞的发育。慢性缺血和缺氧上调星形胶质细胞中Toll样受体4（TLR4）的表达，TLR4/NF-κB通路进一步放大TNF-α、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生，促成脑损伤。随着CSVD进展到慢性阶段，在某些背景下可能发生从M1到M2主导的表型转变。在有利于M2样小胶质细胞极化的条件下，星形胶质细胞可转向神经保护性A2表型，分泌抗炎细胞因子和神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）以支持组织修复。A1和A2星形胶质细胞之间的平衡在CSVD进展过程中受到动态调节。除了促进小胶质细胞活化和髓鞘吞噬的作用外，C3/C3aR轴还介导小胶质细胞和星形胶质细胞之间的双向通讯。被小胶质细胞衍生因子活化的星形胶质细胞产生C3。产生的C3a与小胶质细胞上的C3aR结合，创建一个正反馈回路，维持小胶质细胞活化并放大星形胶质细胞反应性。当小胶质细胞被活化并极化为促炎表型时，它们释放TNF-α和IL-1β，可直接作用于周细胞。这些信号诱导周细胞产生炎性分子如IL-6和MMP-9，导致BBB破坏。周细胞丢失导致的BBB渗漏允许血液来源的分子如纤维蛋白原外渗到脑实质中，在那里它们作为小胶质细胞活化剂。在稳态或轻度病理条件下，周细胞分泌IL-33和C-X3-C motif趋化因子配体1（CX3CL1），可促进抗炎小胶质细胞表型。A1星形胶质细胞表型也与神经元死亡以及少突胶质细胞增殖和分化抑制有关。少突胶质细胞是脑白质中的主要胶质细胞，其轴突包裹髓鞘，这对神经元功能和轴突稳定性至关重要。正常情况下，该髓鞘含有Nogo-A等蛋白，对维持轴突完整性至关重要。然而，活化的小胶质细胞释放的炎症因子可对少突胶质细胞产生有害影响。具体而言，向M1表型活化的小胶质细胞释放炎症因子，阻碍少突胶质细胞祖细胞的分化和成熟。相反，M2样反应性小胶质细胞促进少突胶质细胞分化、成熟和髓鞘再生。药物芬戈莫德已证明能够通过促进小鼠小胶质细胞采用M2表型来减轻CCH模型中的白质损伤，这表明了保护免受白质损伤的潜在治疗途径。慢性低灌注诱导的小胶质细胞长期活化释放细胞毒性因子，损害或杀死邻近神经元。这些分子机制在CSVD的发病机制和进展过程中动态相互作用，共同调节疾病轨迹。

5 小胶质细胞的靶向治疗策略

鉴于CSVD中小胶质细胞活化主要通过DAMPs的内源性触发而非外周免疫细胞募集，靶向小胶质细胞已成为CSVD的关键治疗策略。大量研究已取得重大发现。小胶质细胞向促炎M1样特征的偏斜维持了CSVD中的慢性炎症。将小胶质细胞反应性调节至保护性M2样状态代表了一种有前途的治疗策略。除了芬戈莫德外，其他几种药物近年来已显示出经过验证的效果。红景天苷（SLDS），一种具有已确立脑缺血模型神经保护作用的红景天衍生物，最近被证明通过促进小胶质细胞从促炎M1样向保护性M2样表型转变，减少TNF-α和神经元凋亡，从而减轻CCH小鼠的认知缺陷。虽然这些发现将SLDS定位为潜在的CSVD治疗药物，但未解决的分子机制需要进一步研究。类似地，贯叶金丝桃素通过调节小胶质细胞中的VEGFR₂/SRC信号通路，显著抑制BCCAO模型中促炎M1样反应性特征的小胶质细胞极化，从而减轻神经炎症和白质病变。此外，最近的研究表明，哈帕苷也可以通过下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路中的蛋白表达来抑制小胶质细胞的M1极化。与TLR9类似，TLR4也是TLR家族的成员，并依赖MyD88作为衔接蛋白来激活NF-κB通路，从而介导炎症反应。靶向该通路可能是开发抗炎疗法的关键策略。与表型调节策略相反，另一种方法直接靶向小胶质细胞群体动力学和活化强度，从源头抑制神经炎症反应。集落刺激因子-1受体（CSF1R）是小胶质细胞增殖的关键调节因子。在CCH模型中，CSF1R抑制剂GW2580通过抑制小胶质细胞增殖、伴随促炎细胞因子释放减少和吞噬活性降低，证明了减轻白质脱髓鞘的功效。利用白质缺血啮齿动物模型的临床前研究表明，米诺环素治疗可减轻缺血性白质损伤并减少BBB渗漏。这种神经保护作用归因于米诺环素的抗炎特性，包括抑制小胶质细胞活化和抑制基质金属蛋白酶（如MMP-9），最终改善行为结局和生存率。然而，将这些有希望的发现转化为人类SVD已被证明具有挑战性。II期MINERVA试验评估了米诺环素给药对中重度CSVD患者的临床效果。与临床前结果相反，米诺环素未能显著降低BBB通透性或小胶质细胞活化信号。这种差异可能源于临床前模型和临床环境之间的差异。临床前模型通常使用高剂量米诺环素，这与临床给药的耐受性限制形成对比。此外，缺乏理想的CSVD模型仍然是转化研究中的关键限制。上述疗法尽管机制各异，都突出了小胶质细胞在CSVD中的关键作用。因此，未来的CSVD治疗开发可以建立更精确的动物模型并探索联合靶向治疗。

6 结论

尽管CSVD正成为一项重大的全球医疗保健负担，但其潜在的病理生理学仍不完全清楚。越来越多的证据强调了小胶质细胞在CSVD发病机制中的关键作用。CCH是主要的起始因素。这种情况随后活化小胶质细胞并触发促炎细胞因子的释放。这些细胞因子募集外周免疫细胞，促进其浸润到中枢神经系统，并最终引发神经炎症。此外，小胶质细胞活化对BBB功能障碍有重要贡献。值得注意的是，小胶质细胞是一把双刃剑：它们通过吞噬受损的髓鞘碎片和凋亡细胞参与修复机制，但其过度活化会破坏稳态，导致慢性炎症失衡。尽管本综述侧重于CCH的下游效应，但需要注意的是，CCH与微血管功能障碍之间的关系可能是双向的。纵向数据显示，较高的基线白质病变体积预示着随后的脑血流量下降，表明微血管损伤可加剧低灌注。CCH和小胶质细胞活化之间是否存在类似的双向关系值得进一步研究。未来的研究重点包括精确调节小胶质细胞活性以诱导保护性表型转变，并将小鼠模型的研究结果转化为人类临床研究。尽管在阐明小胶质细胞在CSVD中的功能方面取得了实质性进展，但对小胶质细胞异质性及其在整个疾病进展过程中动态变化的更详细了解仍然至关重要。