《Journal of Physiology》：Fasting-induced glucose intolerance is not impacted by the addition of daily exercise: A randomized crossover study
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短期禁食（48–72小时）会损害胰岛素敏感性和糖耐量，但尚不清楚有氧运动——已知具有胰岛素增敏效应——能否减轻禁食诱导的糖稳态下降。为确定在短期禁食期间增加运动是否会影响再喂养后的血糖反应，研究人员实施了一项随机交叉设计，让16名健康成年人（8名男性和8名女性
短期禁食（48–72小时）会损害胰岛素敏感性和糖耐量，但尚不清楚有氧运动——已知具有胰岛素增敏效应——能否减轻禁食诱导的糖稳态下降。为确定在短期禁食期间增加运动是否会影响再喂养后的血糖反应，研究人员实施了一项随机交叉设计，让16名健康成年人（8名男性和8名女性，24±4岁）在48小时禁食期间，分别进行和未进行每日骑行运动（50分钟中等强度持续训练+5×1分钟高强度间歇训练），于基线和禁食24小时时进行。通过毛细血管血测量和连续血糖监测（CGM）评估混合餐耐量试验（MMTT）前后的血糖反应，以及再喂养后24小时的血糖变化。毛细血管血糖和CGM在2小时MMTT期间的增量曲线下面积（iAUC）在禁食48小时后相对于基线增加（P<0.001），且不受运动添加的影响（条件×时间交互作用，P>0.364）。2小时CGM的iAUC在再喂养后24小时较禁食48小时降低（无论是否运动，P<0.001），但仍高于基线水平（P=0.01）。探索性分析显示，女性在再喂养后的2小时毛细血管（P=0.020）和CGM（P<0.001）血糖iAUC以及血浆葡萄糖（P<0.001）较男性升高幅度更大，且女性在再喂养后24小时内的CGM指标受损更严重（P<0.01）。研究结果表明，联合中等强度持续训练和高强度间歇训练的运动不能减轻禁食诱导的糖稳态紊乱，且糖耐量受损在再喂养后24小时仍持续存在。
研究背景与问题
禁食作为一种潜在的干预策略，在科学界和公众中受到越来越多的关注。初步的临床前模型和临床研究表明，各种禁食方案在预防和管理心脏代谢、神经退行性、炎症性和肿瘤性慢性疾病方面具有治疗潜力。短期禁食（定义为2–3天无热量摄入）是日益流行的一种禁食方式，其潜在治疗效益主要归因于外源性营养物质缺乏时发生的"代谢转换"（metabolic switch）。具体而言，短期禁食以脂肪组织脂解（lipolysis）显著增加为特征，随后诱导全身代谢向脂肪酸和酮体氧化转变，同时碳水化合物利用减少。然而，禁食后不可避免的再喂养期的代谢特征却受到有限关注。有趣的是，短期禁食后以脂质为优先的代谢适应在再喂养后仍然维持，表现为胰岛素刺激的葡萄糖处置显著降低以及糖耐量下降。这一现象被广泛视为饥饿期间为大脑节约葡萄糖的适应性反应，其发生可能与禁食2–3天后循环游离脂肪酸（free fatty acids, FFA）显著升高（约2–5倍）有关。升高的FFA可通过底物之间的直接竞争和/或脂质介导的胰岛素信号抑制来损害肌内葡萄糖代谢。
与禁食相反，急性运动通常被认为能产生明显的胰岛素增敏和降糖效应。在运动后的初始时期，骨骼肌葡萄糖摄取的增加独立于经典胰岛素信号通路，主要归因于收缩介导的GLUT4（葡萄糖转运蛋白4）向细胞膜的转运上调。在急性运动后的数小时至数天内，收缩介导的骨骼肌葡萄糖摄取增加被胰岛素敏感性增强所取代，这可能归因于运动对胰岛素信号下游靶点的影响。然而，在短期禁食期间进行运动是否能够抵消禁食介导的胰岛素敏感性和糖耐量下降仍不清楚。由于脂质供应增加是禁食介导胰岛素敏感性下降的可能促成因素，急性运动对肌内脂质代谢的调节作用可能在此情境下对脂质介导的胰岛素抵抗具有保护作用。此外，禁食和运动联合导致的骨骼肌糖原含量持续降低可能成为再喂养后葡萄糖处置的有力刺激，因为糖原含量和/或再合成是运动相关胰岛素作用改善的关键介导因素。因此，有推测认为在短期禁食期间进行每日有氧运动可能减轻禁食诱导的糖稳态紊乱。
在禁食和再喂养文献中，禁食诱导的糖耐量紊乱的持续性问题在很大程度上未得到探索，因为少数研究在初始重新引入食物/葡萄糖后 examining 了糖稳态。由于禁食诱导糖耐量受损的机制基础可能是多因素的，难以预测这一效应在再喂养后多快逆转。然而初步数据表明，代谢紊乱可能在初始再喂养后的数小时至数天内持续存在。因此，对短期禁食后血糖的持续监测有必要开展，以探索禁食诱导的糖稳态受损逆转的时间进程。
研究设计与方法
为回答上述科学问题，研究人员在不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia, UBC）奥卡纳干校区开展了一项随机交叉研究，论文发表于《Journal of Physiology》。研究采用随机交叉设计，16名健康成年人（8名男性和8名女性，24±4岁）在两次独立的48小时禁食中分别进行和未进行运动干预，两次禁食之间有5天的洗脱期。运动方案（FAST+EX条件）包括在基线（餐后2小时）和禁食24小时后进行的骑行运动：50分钟中等强度持续训练（moderate-intensity continuous training, MICT），目标为年龄预测心率储备（heart rate reserve, HRR）的60%，随后进行5×1分钟高强度间歇训练（high-intensity interval training, HIIT），目标为HRR的90%，间歇期间有1分钟被动恢复。对照条件（FAST）则为不进行运动的单纯禁食。研究使用的主要关键技术方法包括：混合餐耐量试验（MMTT，使用Ensure Plus Calories，含350 kcal、50 g碳水化合物、11 g脂肪、13 g蛋白质）评估糖耐量；毛细血管血葡萄糖和β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate, BHB）测量；连续血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM，使用Freestyle Libre 2）记录15分钟间隔的间质葡萄糖水平；以及静脉血采集用于血浆葡萄糖、胰岛素和FFA的测定。统计学分析采用线性混合效应模型，以条件和时点的交互作用为固定效应，性别、条件顺序和时期为协变量，参与者为随机截距。
研究结果
代谢反应与糖耐量变化
禁食对代谢反应的影响显著。2小时MMTT期间的毛细血管血糖和CGM的iAUC、血浆FFA、血浆葡萄糖、胰岛素以及血浆葡萄糖/胰岛素比值均存在显著的时间主效应（P<0.001）。2小时CGM的iAUC在禁食48小时后相对于基线显著升高（P<0.001），在恢复正常饮食24小时后较禁食48小时显著降低（P<0.001），但仍高于基线水平（P=0.014）。2小时毛细血管血糖iAUC在禁食后同样显著升高（P<0.001）。禁食48小时后2小时餐后血浆葡萄糖和胰岛素均较基线升高（均P<0.001），而血浆葡萄糖/胰岛素比值显著降低（提示胰岛素敏感性降低，P<0.001）。血浆FFA存在显著的条件×时间交互作用（P=0.044），FAST+EX条件在48小时时2小时餐后血浆FFA更高（P<0.01）。毛细血管葡萄糖和BHB在MMTT期间的反应显示，BHB存在显著的条件×访视交互作用（P=0.001），FAST+EX条件在禁食48小时MMTT前的BHB水平显著高于FAST条件（P<0.01）。
性别差异的探索性分析
研究观察到潜在性别差异。2小时CGM的iAUC存在性别主效应，探索性分析（时间×条件×性别）提示这一差异仅出现在48小时禁食时（P<0.001）。尽管模型中性别效应对其他结局指标未达统计学显著性（均P≥0.1），但探索性分析显示禁食48小时后MMTT的2小时血浆葡萄糖（P<0.001）、胰岛素（P=0.050）和血糖iAUC（P=0.020）在女性中显著高于男性。女性在再喂养后血浆FFA似乎也较男性略高（时间×性别交互作用，P=0.016），尽管事后分析未显示性别间有统计学显著差异（P=0.138）。
禁食后24小时内的糖稳态
在恢复正常饮食后的24小时内，CGM血糖控制指标未显示条件间的显著差异。13名参与者（共16名）在至少一次禁食后有超过70%的可行CGM数据而被纳入最终分析。条件对平均血糖、血糖变异性（平均血糖的标准差SD和变异系数CV）或严格目标范围内时间（3.5–7.8 mmol/L）均无显著影响（均P>0.1）。但性别对SD、CV和严格目标范围内时间有显著影响（均P<0.01），女性表现出显著更高的SD和CV，以及更低的严格目标范围内时间。
禁食后72小时内的糖稳态恢复
研究进一步探索了再喂养后72小时内的血糖恢复情况。在FAST和FAST+EX两种条件下，平均血糖、SD和CV在第1天（0–24小时）显著高于第2天和第3天，而严格目标范围内时间在第1天显著更低。第2天和第3天之间任何CGM指标均无显著差异。未观察到任何CGM指标的条件×时间交互作用。性别对SD、CV和严格目标范围内时间有显著影响，探索性分析显示这些性别差异主要由第1天女性显著更高的SD和CV以及更低的严格目标范围内时间驱动（均P<0.001），而第2天和第3天性别间无显著差异（P>0.3）。
讨论与结论
该研究的主要目的是确定每日运动能否减轻短期禁食诱导的糖耐量降低，次要目的是探索短期禁食后糖稳态紊乱的持续性及其是否受禁食期间运动添加的影响。研究结果表明，每日运动不能有效缓解禁食诱导的糖耐量受损，这一发现与Green等人（2011）的观察一致，即两次运动干预未能挽救短期禁食后的胰岛素敏感性和糖耐量。研究人员推测，运动对FFA通量的额外代谢应激可能与禁食相关的代谢变化产生叠加效应，从而抵消运动的胰岛素增敏效应。尽管本研究中FAST+EX条件在禁食48小时后2小时毛细血管血糖略低于FAST条件（中等效应量d=0.5），但由于2小时餐后血浆葡萄糖在条件间无差异，且其他糖耐量或血糖调节指标未受运动影响，这一发现不太可能具有临床意义。
关于禁食后糖耐量受损的持续性，研究发现再喂养后24小时糖耐量大部分但并未完全恢复，CGM指标在再喂养第1天显著差于第2天和第3天，但第2天和第3天之间无差异。这一发现与Norton等人（2007）的先前证据互补，即短期禁食诱导的胰岛素敏感性降低和GLUT4含量在再喂养24小时后仍边际性受损。
研究讨论部分指出，禁食诱导的糖耐量受损在再喂养后24小时仍部分持续，这可能与禁食后对脂解刺激的敏感性升高有关，可能导致FFA通量的残余升高而干扰细胞内葡萄糖代谢。此外，短期禁食期间骨骼肌脂质积累及其后续胰岛素信号抑制的作用虽尚不完全清楚，但推测一定程度的骨骼肌脂毒性可能导致更持久的骨骼肌葡萄糖处置紊乱。
研究结论翻译
研究结论如下：研究结果表明，在短期禁食期间进行每日运动不能减轻与禁食相关的再喂养后糖稳态下降。研究人员还发现，糖耐量在恢复正常饮食后24小时大部分但并未完全恢复。再喂养后糖稳态的显著紊乱在评估某些禁食方案的广泛健康影响时值得考虑，因为即使是短期暴露于高血糖条件也与氧化应激和相关血管功能损害有关。未来关于短期禁食的研究应致力于表征再喂养对各种细胞过程的影响，以适当告知基于禁食策略的治疗应用，并确定如何优化禁食方案以减轻与再喂养相关的一些潜在不良代谢结局。
