《Annals of Neurology》：Assessing Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis Using a Patient-Reported Disability Measure and Self-Administered Neuroperformance Outcomes
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目的
本研究旨在探讨患者报告/自我施测结局是否能够捕捉多发性硬化（MS）中的残疾恶化以及复发活动独立进展（PIRA）。
方法
研究纳入来自纵向多中心 MS PATHS 队列、接受≥3次评估且随访时间>6个月的患者。研究基于患者决定疾病分级（PDDS）以及
目的
本研究旨在探讨患者报告/自我施测结局是否能够捕捉多发性硬化（MS）中的残疾恶化以及复发活动独立进展（PIRA）。
方法
研究纳入来自纵向多中心 MS PATHS 队列、接受≥3次评估且随访时间>6个月的患者。研究基于患者决定疾病分级（PDDS）以及评估步行速度、手部灵巧性和信息处理速度的自我施测测试，在无患者自报复发的前提下定义PIRA。研究人员评估了：（i）基于PDDS/自我施测测试的残疾恶化与PIRA定义的患病率；（ii）其同时效度，通过分析其与基于扩展残疾状态量表（EDSS；Barcelona亚队列）的恶化和PIRA定义之间的关联；以及（iii）其临床意义，通过考察其与脑磁共振成像（MRI）及生活质量（QoL）数据轨迹之间的相关性。
结果
研究共纳入9,088例患者（女性占73%；年龄=46.8岁；病程=14.2年）。在3年随访期间，4,066例（45%）患者在≥1项患者报告/自我施测结局上出现恶化，其中2,357例（58%）发生PIRA。在Barcelona亚队列（N=279）中，68例（24%）患者出现基于EDSS的恶化，其中30例（44%）发生基于EDSS的PIRA；279例中有99例（35%）在≥1项患者报告/自我施测测试上恶化，其中99例中的78例（79%）存在PIRA。PDDS上的恶化（但非PIRA）与基于EDSS的恶化相关（比值比=3.03 [1.42; 6.43]，p=0.004）。与未恶化者相比，基于PDDS/自我施测测试定义的恶化或PIRA与更快的脑萎缩及T2病灶体积增加显著相关（p<0.05），并表现出更差的QoL（p<0.05）。
解释
尽管与基于EDSS的定义仅呈部分一致，基于PDDS/自我施测测试的恶化和PIRA定义具有明确临床意义，因为其能够识别脑损伤更重且QoL更差的患者，从而支持其在临床实践中的应用。《Annals of Neurology》 2026
该文发表于《Annals of Neurology》，围绕多发性硬化（MS）残疾积累机制中的复发活动独立进展（PIRA）展开，重点评估患者报告结局（PRO）和自我施测神经功能测试能否在真实世界临床环境中有效识别残疾恶化（DW）及PIRA。研究背景在于，MS残疾累积既可由复发相关恶化驱动，也可由与复发无关的持续进展驱动，而PIRA已被认为可在疾病早期即出现，并与不良长期结局相关。传统上，PIRA主要依赖扩展残疾状态量表（EDSS）定义，但EDSS更偏重步行能力，对上肢功能和认知改变不够敏感，也较难在常规实践中高频、标准化实施。因此，临床上亟需更便捷、低成本且可扩展的替代工具，用于更敏感地监测MS进展，特别是在常规门诊和大规模真实世界队列中。
为解决上述问题，研究人员利用大型纵向多中心真实世界队列MS PATHS，系统检验患者决定疾病分级（PDDS）及自我施测神经功能测试——步行速度测试（WST）、手部灵巧性测试（MDT）和信息处理速度测试（PST）——对DW和PIRA的识别能力。研究不仅描述了这些定义下DW与PIRA的频率和分布，还在Barcelona亚队列中将其与临床医师评定的EDSS恶化及EDSS-PIRA进行比较，以评估同时效度；同时结合脑磁共振成像（MRI）指标与神经系统疾病生活质量量表（Neuro-QoL）纵向变化，判断这些患者中心化定义是否具有临床意义。研究结论表明，虽然PDDS/自我施测测试与EDSS定义之间仅存在部分一致性，但其所识别出的恶化和PIRA患者伴随更明显的脑组织损伤、更快的脑萎缩、更高的T2病灶负荷增长以及更差的生活质量，因此具有较强临床解释价值，可作为临床实践和研究中监测疾病进展的重要补充工具。
研究主要方法可概括如下：研究采用观察性回顾性分析框架，数据来自2016年11月至2022年1月MS PATHS前瞻性采集的多中心队列，纳入标准为MS患者、至少3次临床评估且随访>6个月；Barcelona亚队列另有常规采集的EDSS及临床医师判定复发数据。研究基于PDDS、WST、MDT、PST建立24周确认残疾恶化（CDW）和PIRA定义，采用滚动基线（roving baseline）策略更新参考值；同时利用标准化3T MRI提取脑实质分数（BPF）和T2病灶体积（T2LV），并通过线性混合模型和Logistic回归分析MRI、QoL与进展定义之间的关系。
在研究结果部分，论文首先报告了“Descriptive Statistics and Baseline Characterization of Disability-Worsening Groups”。在整体队列中，最终分析9,088例患者，平均随访3.02年。3年内，4,066例患者在PDDS或至少1项自我施测指标上出现恶化，占45%；其中2,357例即58%发生至少1次PIRA。按具体量表看，1,216例（13%）在PDDS上发生PIRA，815例（8%）在PST上发生PIRA，673例（7%）在WST上发生PIRA，247例（3%）在MDT上发生PIRA。多数PIRA患者仅在单一结局上被识别，提示不同量表捕捉的是并不完全重叠的进展维度。PDDS识别了52%的PIRA患者，而其余48%的PIRA仅由至少1项自我施测测试识别，说明若仅依赖类似EDSS的总体残疾量表，将遗漏大量运动或认知维度的进展。基线比较显示，未来会出现PDDS/自我施测测试恶化的患者病程更长、残疾更重、BPF更低且T2LV更高，提示这些定义具有一定的病理学基础。
随后在“Barcelona Subcohort”中，研究纳入279例患者，以EDSS为参照进行验证。该亚队列随访约2.74年，68/279（24%）发生EDSS基础上的恶化，其中30/279（11%）为EDSS-PIRA。与此同时，基于PDDS/自我施测测试的互斥分组显示，98/279（35%）出现某种恶化，包括PDDS-PIRA 20例、PIRA-motor 32例、PIRA-cognition 21例及undetermined-CDW-only 25例。此结果表明，患者报告/自我施测定义所检测到的进展频率与EDSS框架并不完全相同，且对认知和精细运动异常具有更高捕捉能力。
在“Concurrent Validity of Disability Worsening and PIRA Definitions Based on PDDS and Self-Administered Neuroperformance Tests”部分，研究首先比较自报复发与临床医师判定复发的一致性。Barcelona亚队列中，患者自报复发对临床医师判定复发的敏感度为78.16%，特异度为68.23%，阴性预测值为87.33%，总体准确度为71.33%；两者在复发次数上的相关性为中等水平（Spearman ρ=0.43，p<0.001）。这说明自报复发在排除复发方面尚可，但存在一定高估倾向，也解释了为何PIRA定义可能受复发判定方式影响。
接着，研究分析EDSS与PDDS/自我施测测试的关系。基线时EDSS与各患者报告/自我施测指标仅呈中等相关，其中与PDDS相关性最高（ρ=0.57），与WST、MDT、PST相关性更弱，提示这些测试并非EDSS的简单替代，而是从不同临床维度反映功能障碍。进一步分析显示，任一患者报告/自我施测指标恶化与EDSS恶化总体相关（OR=1.80，p=0.039），但在单项指标中，仅PDDS恶化与EDSS恶化显著相关（OR=3.03，p=0.004）。相反，WST、MDT和PST恶化与EDSS恶化未达显著关联。对于PIRA，EDSS-PIRA与PDDS/自我施测PIRA重叠较小，总体关联不显著。这提示患者中心化PIRA定义与EDSS-PIRA并非简单对应，部分原因可能来自复发判定来源不同。值得注意的是，敏感性分析中若采用临床医师报告复发来定义PDDS-PIRA，则其与EDSS-PIRA的关联增强并达到显著，支持这一解释。
在“Clinical Meaningfulness of Disability Worsening and PIRA Definitions Based on PDDS and Self-Administered Neuroperformance Tests”部分，研究以MRI和QoL评估临床意义。MRI方面，在整体队列中，各患者组BPF均随时间下降，且PIRA-PDDS、PIRA-cognition及undetermined-CDW-only组的BPF下降速度显著快于未恶化组，说明这些定义所对应的临床进展伴随加速脑萎缩。T2LV方面，PIRA-motor、PIRA-cognition和undetermined-CDW-only组增长速度快于未恶化组，PIRA-PDDS组也呈增加趋势但与未恶化组差异未达显著。总体上，不同PIRA形式与未确定CDW组之间MRI演变差异不大，提示无论是否满足严格PIRA标准，患者报告/自我施测所识别的临床恶化均与进行性组织损伤相关。Barcelona亚队列中，由于样本量较小，MRI差异较不稳定，但PDDS-PIRA组在BPF下降方面表现出较清晰信号。
QoL方面，研究基于12个Neuro-QoL维度进行纵向分析。基线时，所有未来发生DW的组总体QoL均差于未恶化组，其中PIRA-PDDS和尤其是undetermined-CDW-only组在多个维度最差。纵向上，未恶化组在12个维度中的9个维度表现为改善，但上下肢功能感知仍有下降。各DW组总体也多表现为稳定或部分改善，但上下肢功能感知普遍恶化，且PIRA-motor组和undetermined-CDW-only组下肢功能下降最明显，并显著差于未恶化组。这说明即使某些心理社会维度在长期随访中未持续恶化，患者报告/自我施测定义的DW和PIRA仍与更差的整体生活质量密切相关，尤其影响躯体功能感知。
敏感性分析进一步增强了结论稳健性。无论对因数据不足被排除者实施多重插补，还是使用更严格的持续性PIRA定义，或限制于基线PDDS≥3的步态障碍患者，MRI结果均与主分析相似。研究还探索了“无复发且无MRI活动进展”（PIRMA）。在至少有2次MRI的4,774例患者中，活动性PIRA患者的基线BPF最低且后续下降最陡，PIRMA患者虽基线BPF低于未进展者，但随时间BPF下降斜率与未进展者差异不显著。该结果强调了急性炎症活动与神经退行性过程并存时，对脑损伤的影响最为显著。
讨论部分指出，本研究的重要贡献在于，系统证明了PDDS与自我施测神经功能测试虽与EDSS仅部分重合，但可识别具有真实病理损伤基础和生活质量负担的MS进展患者。尤其是仅靠PST、WST或MDT检测到的PIRA占比接近一半，凸显认知与上肢/步行功能测试纳入常规评估的必要性。研究也指出局限，包括PIRA主要依赖患者自报复发定义，可能低估PIRA；认知评估仅覆盖信息处理速度；缺少血清神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白或顺磁性边缘病灶等更客观的进展生物标志物；以及真实世界非规则随访和缺失数据可能带来偏倚。但多项敏感性分析支持结果具有可推广性。
研究结论可译为：研究人员对MS中基于自我报告残疾量表——即自我报告EDSS（PDDS）——联合自我施测神经功能测试所建立的DW与PIRA定义进行了系统评估。这些以患者为中心的定义与基于EDSS的定义仅具部分同时效度，但具有较高临床意义。与传统进展定义相比，这些定义能够额外识别具有更重潜在组织损伤证据的患者。此类定义可借助更具成本效益且更易获得的工具改善真实世界环境中的残疾监测。其与更明显脑萎缩、更高病灶累积以及更差QoL之间的强相关性，支持其作为临床实践与临床试验中疾病进展结局指标的应用。
