GABA能调节在朝向眼跳和反向眼跳眼动过程中的脑功能：来自超高场功能磁共振成像的证据

《Human Brain Mapping》：GABAergic Modulation of Brain Function During Prosaccade and Antisaccade Eye Movements: Evidence From Ultra-High-Field fMRI

　　

苯二氮?类药物（benzodiazepines，BZD）作为GABAA受体的正性变构调节剂，影响多种运动和认知功能。通过涉及知觉运动以及抑制控制过程，以往研究使用反向眼跳任务来探究BZD对行为表现的影响。采用随机、双盲、安慰剂对照的受试者内设计，本研究首次将眼动追踪与血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD fMRI）相结合，以检查这些效应的神经关联。39名健康参与者在服用1毫克劳拉西泮（lorazepam）或安慰剂后完成了反向眼跳任务。在行为水平上，劳拉西泮导致（反向）眼跳峰值速度降低以及（反向）眼跳潜伏期增加。在神经水平上，研究人员发现药物诱导的BOLD信号降低出现在额-顶-枕网络（fronto-parietal-occipital network）中，包括关键的眼动区域。这一结果进一步得到研究人员发现的受影响网络中GABAA受体密度增加的证据支持。在个体水平上，劳拉西泮作用下峰值速度的下降与多个皮质区域（包括内侧额叶眼动区（medial frontal eye fields））的神经活动减弱相关。未发现药物与眼跳条件（朝向眼跳、反向眼跳）之间的交互作用。因此，研究人员的结论表明，GABA能调节作用于更一般的眼跳相关网络，而非抑制控制过程的特定成分。未来的研究可能依赖BOLD信号作为眼跳运动期间BZD活性的敏感标志物。

**研究背景与问题**：苯二氮?类药物（benzodiazepines，BZD）作为GABAA受体（GABA_A receptor）的正性变构调节剂，广泛用于焦虑和癫痫等病症，但其急性使用会损害运动与认知功能，尤其是眼跳运动峰值速度的降低被视为BZD活性的生物标志物。反向眼跳任务（antisaccade task）因涉及知觉-运动过程与抑制控制，被用于研究BZD的行为效应。然而，尽管已有大量神经影像学工作关注反向眼跳任务，但对其潜在神经递质系统（尤其是抑制性神经递质GABA）的调节机制了解不足。为此，研究人员结合超高场功能磁共振成像（ultra-high-field fMRI）与眼动追踪，首次在神经水平上揭示劳拉西泮（lorazepam）对朝向眼跳（prosaccade）与反向眼跳的调节作用，并探索其与GABAA受体密度（GABA_A receptor density）的关系。论文发表在《Human Brain Mapping》。

**主要关键技术与方法**（不超过250字）：本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的受试者内设计，39名健康参与者（18–40岁）来自波恩大学（University of Bonn）和德国神经退行性疾病中心（DZNE）波恩站点。眼动数据通过MR兼容的眼动追踪仪（EyeLink 1000，1000 Hz）采集。功能磁共振成像（fMRI）在7 T扫描仪上使用自研的T₂*加权3D-回波平面成像序列（3D-EPI，体素大小1.0×1.0×1.0 mm）获取血氧水平依赖（BOLD）信号。任务采用块设计，包含朝向眼跳、反向眼跳和注视条件。数据分析包括线性混合模型（linear mixed models）、一般线性模型（GLM）、心理生理交互作用（psychophysiological interaction, PPI）功能连接分析、个体差异回归分析，以及与公开可得的GABAA受体密度图谱（N?rgaard et al., 2021）进行体素级相关分析。

**研究结果**：
- **3.3 行为数据**：劳拉西泮显著降低眼跳峰值速度（b = ?24.33，p < 0.001）并增加潜伏期（b = 10.18，p = 0.007），但未发现药物与条件（朝向/反向眼跳）的交互作用（Bayesian模型比较支持此结果）。
- **3.4.1 全脑分析**：与安慰剂相比，劳拉西泮导致BOLD信号降低，涉及一个大的顶-枕-颞簇（包含视觉区V1–V6、顶内沟IPS、上顶叶SPL并延伸至楔前叶、右侧颞中/下回、中央后回和小脑），以及两个右侧半球簇：中央前回（额中/下回）和内侧/外侧额叶眼动区（FEF）。未发现药物与条件交互作用。
- **3.4.2 功能连接分析**：仅左侧V1种子区域与右侧上顶叶（SPL）、后顶内沟（IPS）和楔前叶的连通性在药物条件下存在差异：劳拉西泮下为正连接，安慰剂下为负连接。该连接变化与行为变量无显著相关。
- **3.4.3 个体差异**：眼跳峰值速度的个体下降程度与劳拉西泮下BOLD信号减少呈正相关，涉及右侧额上/中回、中央前回（内侧FEF）、双侧IPS/SPL、右侧枕极（V1–V3）以及左侧岛叶和中央岛盖皮质。共6971个体素，与眼跳网络有较大重叠。
- **3.4.4 与GABAA受体密度的关联**：受劳拉西泮影响的脑区中GABAA受体密度显著高于未受影响区域（包括全脑和仅皮质区域）。体素级相关分析表明，劳拉西泮对BOLD的降低效应与GABAA受体密度呈正相关（全脑r = 0.231，p < 0.001；受影响区域内r = 0.019，p < 0.001）。

**总结讨论与结论**：讨论部分指出，劳拉西泮对眼跳行为（峰值速度、潜伏期）和神经活动的影响在朝向眼跳与反向眼跳条件下无差异，表明GABA能调节作用于一般的眼跳相关网络，而非抑制控制的特定成分。受影响区域（如后顶内沟、右侧额叶眼动区）的高GABAA受体密度支持这一GABAergic机制。尽管反向眼跳特有区域（如背外侧前额叶DLPFC、前扣带回ACC）未受明显影响，但右侧前顶内沟的效应提示可能存在选择性调节。功能连接结果（左V1–右SPL/IPS）暗示药物下对刺激驱动信号的依赖增强。个体差异分析仅在内侧FEF发现与峰值速度下降的关联，强调了BOLD作为敏感标志物的价值。结论部分翻译为：总之，研究人员首次展示了劳拉西泮对眼跳网络影响的神经关联。眼跳峰值速度和潜伏期的表现下降伴随着关键眼动区域神经活动的降低，表明GABA能调节作用于更一般的眼跳相关网络，而非抑制控制过程的特定成分。这一发现得到受影响网络中GABAA受体密度增加的证据以及与个体眼跳峰值速度下降关联的支持。因此，未来的研究可能依赖BOLD信号作为眼跳运动期间BZD活性的敏感标志物。