《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Orelabrutinib versus chemoimmunotherapy in treatment-na?ve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: a randomized, phase 3 trial
编辑推荐：
奥布替尼（orelabrutinib）是一种强效、不可逆且高度选择性的BTK抑制剂（BTK inhibitor），已获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。这项随机3期研究（ClinicalTrials.gov标识符：N
奥布替尼（orelabrutinib）是一种强效、不可逆且高度选择性的BTK抑制剂（BTK inhibitor），已获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。这项随机3期研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04578613）比较了奥布替尼（orelabrutinib）与化学免疫疗法（chemoimmunotherapy）在初治CLL/SLL患者中的疗效。从2021年2月20日至2024年7月8日，192例符合条件的患者被随机分配（1:1）接受奥布替尼（91例）或苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（101例），构成意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群。中位随访21.4个月（数据截止日期：2024年5月17日），独立审查委员会（IRC）评估的主要终点无进展生存期（PFS）在奥布替尼组未达到（NR；95% CI，不可估计[NE]–NE），而苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组为19.4个月（95% CI，16.6–NE）（风险比[HR]，0.32；95% CI，0.18–0.58；p?<?0.0001；跨越疗效边界）。IRC评估的总缓解率（90.1% vs 79.2%；p?=?0.041）和缓解持续时间（HR，0.30；95% CI，0.15–0.60；p?=?0.0003）同样支持奥布替尼优于苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗。在安全性人群中，治疗相关不良事件发生在接受奥布替尼的91例患者中的82例（90.1%）和接受苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗的98例患者中的89例（90.8%），其中分别有32例（35.2%）和59例（60.2%）为3级或更高级别。与化学免疫疗法相比，奥布替尼维持或改善了患者报告结局。总之，奥布替尼（orelabrutinib）在初治CLL/SLL患者中显著改善了PFS和缓解，且安全性可控，支持其作为有效的替代一线选择。
慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）是成人最常见的白血病类型，其特征为血液、骨髓和淋巴组织中成熟淋巴细胞的进行性积聚。CLL与小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）为同一疾病的不同表现，主要影响老年患者，病程高度变异。历史上，化学免疫疗法曾是CLL/SLL的标准一线治疗方案，但对于体能状态良好的年轻患者采用氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗，对于老年或不耐受强化化学免疫疗法的患者采用苯达莫司汀或苯丁酸氮芥联合抗CD20抗体。然而，化学免疫疗法的临床获益有限，尤其在具有高危特征的患者中，且伴随显著毒性。因此，尽管这些方案取得了一定进展，大多数病例仍难以治愈。
随着对B细胞受体信号在B细胞恶性肿瘤发病机制中关键作用的新认识，Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑制剂的概念被引入CLL/SLL的临床开发。近年来，BTK抑制剂的问世彻底改变了CLL/SLL的治疗格局，取代了高强度和毒性的化学免疫疗法方案成为标准治疗。第一代依鲁替尼（ibrutinib）基于3期RESONATE-2试验的阳性结果成为首个获批用于初治CLL的BTK抑制剂。然而，依鲁替尼相关的不可忽视的脱靶毒性，如心脏事件、出血、关节痛、高血压和腹泻，给临床应用带来了重大挑战，从而促使研究者开发具有更高BTK选择性的第二代BTK抑制剂。后续关键试验（如ELEVATE-TN和SEQUOIA）也证实了BTK抑制剂在无进展生存期（progression-free survival, PFS）方面优于化学免疫疗法，巩固了其作为现代CLL/SLL治疗基石的定位。尽管选择性有所提高，但阿可替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）因不良事件导致的早期停药率（分别为9%和8%）以及脱靶毒性问题，仍影响长期获益，凸显了对更低毒性方案的需求。
奥布替尼（orelabrutinib）是一种强效的第二代不可逆BTK抑制剂，具有改进的BTK选择性和耐受性。临床前研究显示，奥布替尼表现出优越的BTK选择性，可实现超过99%的BTK活性抑制，且对其他激酶的脱靶效应极小。奥布替尼近乎完全且持续的BTK占用可持续长达24小时，有助于一致的靶点抑制。这些药理学特性预期可转化为相比其他BTK抑制剂更好的疗效和耐受性。基于临床试验中显著疗效和出色安全性，奥布替尼已在中国获批用于既往治疗过的B细胞恶性肿瘤，包括复发/难治性CLL/SLL、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。在这些研究中，奥布替尼单药治疗显示出低停药率（4.7%至7.5%），且观察到罕见的脱靶毒性，特别是房颤和出血（低于2.5%）。值得注意的是，在复发/难治性CLL/SLL患者中，奥布替尼也显示出有前景的疗效，总缓解率（overall response rate, ORR）达92.5%，3年总生存率（overall survival, OS）达81.3%。这些令人鼓舞的结果为评估奥布替尼在CLL/SLL一线治疗中的应用提供了有力依据。为此，研究人员开展了一项随机、多中心、3期试验，旨在比较奥布替尼与化学免疫疗法在既往未经治疗的CLL/SLL患者中的疗效。该论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
**关键技术方法**：该研究为一项开放标签、随机、多中心3期试验（ClinicalTrials.gov标识：NCT04578613），在中国65个中心开展。样本队列来源为符合条件的初治CLL/SLL患者，共192例被随机分配（1:1）至奥布替尼组（150 mg每日一次，连续用药）或苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组（最多6个28天周期）。主要终点是独立审查委员会（independent review committee, IRC）评估的PFS。次要终点包括IRC和研究者评估的ORR、缓解持续时间（duration of response, DoR）、研究者评估的PFS、总生存期（OS）及安全性。探索性终点包括患者报告的生活质量（quality of life, QoL），使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）、EQ-5D-3L和CLL16问卷进行评估。疗效分析在意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群中进行，安全性分析在至少接受一剂研究治疗的患者中进行。采用Kaplan-Meier方法估计时间至事件终点，并用分层对数秩检验比较两组间差异，使用分层Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。
**研究结果**：
**患者（Patients）**：从2021年2月20日至2024年7月8日，共筛查358例患者，192例被随机分配（奥布替尼组91例，苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组101例）。中位年龄67.0岁，多数为超过65岁（69.3%）和男性（64.6%）。基线人口学和疾病特征在两组间基本均衡。数据截止时，奥布替尼组中位随访22.4个月，对照组19.7个月。奥布替尼组24.2%患者早期停药，对照组83.2%完成计划6个周期治疗。
**疗效（Efficacy）**：中位随访21.4个月，IRC评估的PFS在奥布替尼组未达到（NR；95% CI，不可估计[NE]–NE），对照组为19.4个月（95% CI，16.6–NE），风险比HR=0.32（95% CI，0.18–0.58；p<0.0001），跨越预设疗效边界。12个月和24个月PFS率分别为93.1% vs 76.1%和81.6% vs 48.4%。在预设亚组分析中，PFS获益在多数亚组中均支持奥布替尼，包括高龄、Rai III/IV期、大包块病变、del(11q)阳性或未突变IGHV状态。IRC评估的确认ORR为90.1% vs 79.2%（优势比2.41；p=0.041），DoR显著更长（HR=0.30；p=0.0003）。OS数据尚不成熟，但趋势支持奥布替尼（HR=0.45；p=0.13）。
**暴露与安全性（Exposure and safety）**：奥布替尼组中位治疗暴露时间为19.3个月，对照组中位暴露时间为5.2个月（苯丁酸氮芥）和4.7个月（利妥昔单抗）。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）在两组中发生率分别为98.9%和98.0%。按NCI-CTCAE标准，≥3级TEAEs发生率：58.2% vs 69.4%；按iwCLL标准：15.4% vs 33.7%。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为90.1%和90.8%，≥3级TRAEs为35.2% vs 60.2%。常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数减少（7.7% vs 30.6%）和白细胞计数减少（1.1% vs 23.5%）。未报告治疗相关的房颤或第二原发恶性肿瘤。TEAEs导致剂量减少（6.6% vs 9.2%）、停药（5.5% vs 7.1%）和剂量中断（44.0% vs 61.2%）。严重TEAEs发生率为47.3% vs 23.5%，其中严重TRAEs为18.7% vs 13.3%。奥布替尼组5例（5.5%）死亡归因于TEAEs，对照组1例（1.0%），其中1例死亡（中性粒细胞减少性发热）可能相关。
**血液学变量（Hematological variables）**：两组在治疗期间血红蛋白浓度、血小板计数和绝对中性粒细胞计数均有增加。奥布替尼组达到持续血液学改善的中位时间较对照组更早或呈更早趋势：血红蛋白（4.7个月 vs 7.2个月，p=0.33）、血小板（7.9个月 vs 11.1个月，p=0.085）、绝对中性粒细胞计数（5.3个月 vs 11.0个月，p=0.031）。奥布替尼组淋巴细胞计数在基线后增加，2周达到峰值，随后下降。
**患者报告的生活质量（Patients–reported quality of life, QoL）**：共191例患者完成至少一份有效QoL问卷。在大多数访视点，两组EORTC QLQ-C30全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）评分和EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）评分均维持或改善于基线水平，组间差异不显著，但第37周期时奥布替尼组LSM变化更优（GHS/QoL差异15.4，名义p=0.044；VAS差异11.3，名义p=0.024）。描述性分析显示QLQ-CLL16评分在研究期间保持稳定。应答者分析表明，两组中实现临床有意义改善的患者比例均高于恶化比例，且从第16周期开始，奥布替尼组获得改善的患者比例数值上更高。
**讨论与结论**：本研究证实，奥布替尼单药治疗在初治CLL/SLL患者中显著延长的PFS（HR=0.32，p<0.0001），降低疾病进展或死亡风险68%，且在不同亚组中均显示一致获益。ORR和DoR也显著优于化学免疫疗法。安全性特征与既往报道一致，未出现意外信号，且尽管治疗时间延长近4倍，但奥布替尼组≥3级血液学毒性发生率更低（按iwCLL标准：15.4% vs 33.7%），房颤、大出血或第二原发恶性肿瘤未观察到。患者报告的生活质量得到维持或改善，进一步支持其耐受性和良好的获益-风险比。研究结论：奥布替尼（orelabrutinib）在初治CLL/SLL患者中，相对于苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗，在PFS和肿瘤缓解方面提供了显著更大的获益，尤其在高危特征患者中。奥布替尼的安全性特征可控，与其已知特征一致。临床有意义获益、有利安全性以及维持的QoL表明奥布替尼具有有利的获益-风险特征，为该患者群体确立了一种有效且安全的选择。基于本3期试验的阳性结果，奥布替尼已在中国获批用于CLL/SLL的一线治疗。
