综述：神经退行性疾病中的抑郁症：神经生物学机制与新兴治疗

《Molecular Psychiatry》：Depression in neurodegenerative disease: neurobiological mechanisms and emerging treatments

　　

摘要：抑郁症是神经退行性疾病最常见且致残的神经精神并发症之一。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，抑郁综合征影响超过三分之一的患者，并与认知加速下降、生活质量降低和医疗资源使用增加相关。尽管存在这一负担，当前抗抑郁治疗在这些人群中显示很少或没有疗效，提示神经退行性背景下出现的抑郁症可能反映了独特的潜在神经生物学机制。来自分子影像、神经病理学和认知神经科学的新证据表明，AD和PD中存在单胺能、谷氨酸能、炎症和奖赏相关回路在疾病特异性的破坏。这些改变可能削弱标准抗抑郁药的作用机制并导致治疗抵抗。然而，认知障碍患者通常被排除在抗抑郁药试验之外，且很少有高质量研究评估神经退行性疾病中的新疗法。在这篇叙述性综述中，研究人员综合了当前关于AD和PD抑郁症神经生物学机制的证据，并批判性评估了针对谷氨酸能、血清素能、多巴胺能、免疫和回路水平功能障碍的新兴药物和神经调控疗法。研究人员强调，神经退行性疾病中的抑郁症为机制指导的抗抑郁药开发提供了一个独特且未被充分利用的模型。研究人员指出，包括谷氨酸调节剂、多巴胺能药物、κ阿片拮抗剂、免疫调节疗法和下一代脑刺激方法在内的干预措施可能具有治疗前景。通过将治疗开发与疾病特异性回路和分子病理学对齐，这一框架可能改善这一被忽视人群的预后，同时更广泛地推进精准精神病学。

**Introduction** 本文指出抑郁症是神经退行性疾病最常见且致残的并发症之一，在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中分别影响42%和35%的患者，与认知加速下降、生活质量降低、死亡率升高及医疗成本翻倍相关。抑郁症既是AD和PD的风险因素也是前驱特征，使患病风险增加一倍，并预测更快速的认知下降。2024年Lancet痴呆预防委员会估计消除抑郁症可减少4%的痴呆发病率。尽管临床重要性高，现有抗抑郁药在AD或PD抑郁中缺乏疗效证据，但约三分之一患者仍被处方抗抑郁药。这种治疗失败的可能解释是神经退行性疾病中的抑郁症反映了疾病特异性神经生物学机制，不同于特发性抑郁症。分子影像和系统神经科学进展揭示了AD和PD中单胺能、谷氨酸能、炎症和奖赏相关回路的早期区域性破坏。例如，汇总正电子发射断层扫描（PET）研究显示AD中受体和转运体结合差异（图1）。在PD中，抑郁症以奖赏处理显著破坏为特征，在“关”状态多巴胺能药物时加重。这些改变可能影响常规抗抑郁药依赖的神经生物学机制，并解释在晚发性抑郁症中疗效降低。同时，神经退行性疾病中的抑郁症为理解心境障碍提供了独特模型，症状可在分子、回路和行为层面表征。尽管机制认识增长，但存在显著转化鸿沟：神经退行性疾病患者常被排除在抗抑郁药试验之外，而抑郁症在疾病修饰研究中常被忽视。与老年抑郁试验相比，痴呆抑郁的临床试验数量和机制多样性严重不足（图2）。本叙述性综述旨在整合神经生物学机制证据，批判性评估新兴药物和神经调控疗法，以将治疗开发与病理生理学对齐。

**Pharmacological therapies** 药物治疗部分系统讨论了谷氨酸调节、血清素调节、多巴胺能、KCNQ钾通道、κ阿片受体、GABA调节及免疫调节策略。

**Glutamate modulating therapies** 谷氨酸系统在AD和PD中均存在失调：AD中表现为早期兴奋性毒性及区域特异性谷氨酸紊乱，PD中纹状体回路谷氨酸活性增加与左旋多巴暴露相关。抑郁症中谷氨酸异常也有充分证据。基于此，评估了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）调节剂、右美沙芬及艾司美沙酮。氯胺酮是竞争性NMDA受体拮抗剂，在难治性抑郁症（TRD）中具有快速抗抑郁效果（24小时SMD=-0.77，4周SMD=-0.85至-1.28），并优先改善快感缺乏、动机和认知症状，其机制涉及NMDA受体阻断、AMPA介导的谷氨酸传递增强及脑源性神经营养因子（BDNF）上调。氯胺酮对认知有促进作用，与海马可塑性相关。然而，氯胺酮尚未在AD或PD中进行评估，且老年人群中依斯氯胺酮鼻喷剂试验未显示疗效，静脉注射氯胺酮的高解离率（~70%）及精神病风险在PD和痴呆中需谨慎。口服缓释氯胺酮制剂可能提供更实用方案。右美沙芬是NMDA拮抗剂兼5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，与安非他酮联用获批用于抑郁症，且在AD激越中有效（次要分析显示抑郁症状小幅改善），但PD中无研究。艾司美沙酮（埃美沙酮）是新型非竞争性NMDA拮抗剂，IIa期试验显示抗抑郁效果，但III期因无效中止，开发已放弃。

**Novel serotonin modulating therapies** 5-羟色胺系统在AD和PD中表现不同：AD中中缝背核（DRN）早期变性导致皮质血清素及5-羟色胺转运体（SERT）减少，与抑郁严重度相关；PD中SERT结合可能保留或增加，但5-HT_1A受体结合减少与动机症状相关。传统选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和沃替西汀在AD/PD抑郁中缺乏疗效，提示需要受体选择性策略。普芦卡必利是高选择性5-HT₄受体部分激动剂，具良好脑渗透性和安全性，已在便秘中获批。临床前研究显示5-HT₄激动增强海马兴奋性、增加乙酰胆碱传递、减少β-淀粉样蛋白产生。流行病学研究表明普芦卡必利用药者长期抑郁风险降低（HR=0.79），且PD中便秘与抑郁相关，提示其可能通过重叠的5-羟色胺和肠-脑机制发挥作用，但尚未在AD/PD抑郁中进行试验。迷幻剂（如裸盖菇素、阿亚华斯卡）通过5-HT_2A受体激动发挥致幻作用，临床试验显示快速抗抑郁效果，但存在功能性失盲问题。在AD和PD中，5-HT_2A受体表达改变与精神病症状相关，迷幻剂诱发的幻觉或谵妄是主要安全顾虑，短效药物如5-MeO-DMT可能更实用，但均未在神经退行性疾病中研究。匹莫范色林是选择性5-HT_2A受体反向激动剂，获批用于PD精神病。II期CLARITY试验在抑郁症中显示阳性结果（HDRS-17改善），但III期试验阴性，对其抗抑郁效力信心不足。

**Dopaminergic therapies** 多巴胺系统在PD中严重退化（诊断时纹状体投射损失达80%），导致奖赏处理和努力分配缺陷，与动机性抑郁症状（快感缺乏、淡漠）密切相关，这些症状在“关”状态加重，且与纹状体多巴胺能神经支配减少相关。AD中多巴胺能改变较轻微且异质性更高，主要涉及中脑皮质边缘回路破坏。普拉克索是选择性D₂/D₃受体激动剂，在PD抑郁的随机对照试验（RCT）中显示改善抑郁症状（贝克抑郁量表平均差1.9），独立于运动改善。在无神经退行性疾病的抑郁症中也显示有效（RR=1.77）。其机制涉及D₃受体激活增强奖赏学习，但冲动控制障碍（ICD）风险需谨慎。AD中哌甲酯（多巴胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）改善了淡漠（NPI淡漠平均差-1.25），但抑郁症状无变化，且抑郁患者被排除。因此，多巴胺能药物在PD抑郁中证据较强，在AD中仅针对动机症状。

**KCNQ potassium (K+) channel modulators** KCNQ2/3钾通道调节神经元兴奋性，其激活可减少神经元过度兴奋并恢复中脑腹侧被盖区多巴胺能紧张性放电，减轻快感缺乏行为。依佐加滨是选择性KCNQ钾通道开放剂，最初作为抗癫痫药开发。在抑郁症的开放标签和RCT中显示改善快感缺乏和奖赏学习，增强腹侧纹状体-扣带连接，效应量中等（Cohen’s d=0.76）。但尚未在AD或PD中研究。

**Kappa opioid receptor therapies** κ阿片受体（KOR）激活抑制中脑边缘多巴胺释放，导致烦躁和厌恶学习。神经退行性疾病中KOR系统改变（AD中纹状体KOR结合增加）。丁丙诺啡（部分μ阿片受体激动剂和KOR拮抗剂）与沙米多芬联合在抑郁症中初步阳性，但后续试验阴性。选择性KOR拮抗剂阿替卡普兰和纳维卡普兰中，阿替卡普兰II期试验显示抑郁症状改善及快感缺乏减轻，但纳维卡普兰III期KOASTAL-1试验失败，降低了对该策略的信心。

**γ-amino butyric acid (GABA) modulators** GABA系统维持兴奋-抑制平衡。AD中淀粉样前体蛋白与GABA_B受体相互作用减少GABA信号，导致周围皮层GABA能神经元变性。抑郁症中皮质GABA水平降低与快感缺乏相关。布瑞诺龙（异孕烯醇酮静脉制剂）是GABA_A受体正变构调节剂，在产后抑郁症（PPD）中有效（HAM-D平均差-3.7），持续30天。随后口服类似物祖拉诺龙获批用于PPD并在重度抑郁症中显示阳性结果，但FDA因持久性证据不足未批准抑郁症适应症。上述药物均未在AD或PD中研究，但临床前显示神经保护潜力（减少β-淀粉样蛋白沉积、小胶质细胞激活）。

**Immune modulating/anti-inflammatory agents** 炎症在AD中表现为早期小胶质细胞激活并与神经精神症状相关，PD中也有中枢炎症证据，但抑郁与炎症关联多为外周和断面研究。非甾体抗炎药（NSAIDs）如塞来昔布和阿司匹林在抑郁症中效果微弱。米诺环素（四环素类抗生素，抑制小胶质细胞激活）初始小样本显示有效，但后续大型RCT阴性。抗细胞因子单克隆抗体（如抗TNF药物英夫利昔单抗）在炎症生物标志物升高的抑郁亚组中可能有益，但大型试验阴性或未显示认知/抑郁改善。总体而言，免疫调节策略在神经退行性疾病抑郁中缺乏特异性试验。

**Brain stimulation** 脑刺激部分讨论了电休克疗法（ECT）、重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅聚焦超声（TUS）和脑深部刺激（DBS）。

**Electroconvulsive therapy (ECT)** ECT仍是严重TRD最有效干预，包括老年和神经退行性疾病患者。荟萃分析显示在PD中显著改善运动症状（SMD=1.18）和抑郁（SMD=1.33），且无认知下降证据。在AD中病例系列和队列研究显示抑郁获益，RCT证实对激越的安全性和有效性。尚无专门针对神经退行性疾病抑郁的RCT，但现有证据支持疗效。机制可能与纹状体D₁/D₃结合增加及多巴胺代谢物升高有关。尽管有效，其在神经退行性疾病中使用有限，可能由于认知副作用担忧和临床障碍。

**Repetitive transcranial magnetic stimulation** rTMS通过高频刺激左侧背外侧前额叶（DLPFC）或低频右侧DLPFC调节皮质兴奋性。2022年荟萃分析在老年抑郁中显示症状改善（SMD=0.36）和缓解率增加（OR=4.63），但早期分析提示65岁以上疗效降低。在PD中荟萃分析显示轻度优于假刺激（SMD=0.42），但样本小且方案异质性高。在AD中两项小样本研究合并无显著作用。局限性在于穿透深度浅（~2 cm），无法调节早期PD/AD中受累的皮层下结构。

**Transcranial direct current stimulation** tDCS提供低强度电流，可居家自我给药。抑郁症荟萃分析显示优于假刺激（应答OR=1.96）。大型RCT（n=174）显示居家tDCS小幅改善抑郁症状（HDRS平均差2.26）。在伴有轻度认知障碍的老年抑郁缓解期中，tDCS联合认知训练缓慢认知下降但对MADRS无影响。尽管tDCS在AD和PD中显示认知获益，但无针对抑郁的试验。其居家可行性为晚期患者提供实用可扩展方案。

**Transcranial focused ultrasound** TUS可实现非侵入性精确调节深部脑结构。消融性TUS丘脑底核切开术已用于PD运动症状。低强度TUS在灵长类中显示可调节奖赏回路（如调节外侧眶额叶皮层影响奖赏学习，背侧纹状体增加奖赏动机）。健康人类研究显示腹侧纹状体刺激调节奖赏敏感性。初步RCT（n=19）靶向胼胝体下扣带回显示24小时抑郁症状改善（Cohen’s d=-1.08），但7天无差异。TUS对神经退行性疾病抑郁中皮层下回路（如奖赏和动机）具有独特潜力，但证据仍初期。

**Deep brain stimulation** DBS在PD运动症状中应用广泛。潜在靶点如腹侧纹状体（VS）与奖赏、动机和情绪相关。TRD的DBS试验多为阴性，但二次分析和自适应闭环系统显示前景。DBS尚未专门在PD抑郁中试验，但对已接受DBS或严重耐药患者可能是合理选项。

**Challenges and opportunities in the development of novel therapies for depression in neurodegenerative disease** 挑战包括缺乏Ehrlich所说的“四个G”（资金、耐心、技能和运气）；抑郁症常作为排除标准；生物分层不足（如未基于炎症标志物或动机症状表型）；年龄相关药代动力学/药效学因素（血脑屏障通透性、受体储备改变等）。同时，神经退行性疾病中的抑郁症为机制指导的抗抑郁药开发提供了可操作模型：可联合血液生物标志物（如p-tau217）、PET成像、认知范式和功能连接定义生物学亚组。多水平框架关联细胞病理学、神经网络破坏和认知机制。安全性作为关键转化过滤器（如拟精神病效应、认知负担、给药复杂性）。证据基础总体有限（样本小、持续时间短、缺乏疾病特异性生物标志物）。

**Conclusion** 结论强调迫切需要针对神经退行性疾病抑郁的有效新疗法。AD和PD中抑郁综合征在明确神经病理学背景下出现，持续沿用年轻人群治疗范式可能导致治疗停滞。通过桥接药理、神经、认知和行为水平，神经退行性疾病抑郁可成为从症状导向处方转向生物学导向治疗的模型。进展不仅能满足巨大临床需求，也将推动更精准、机制驱动的精神病学未来。