具有长效镇痛作用的TRPV1激动剂MSP20的设计、合成及其作用机制

《Nature Communications》：Design, synthesis and structural mechanism of action of TRPV1 agonist MSP20 with long-lasting analgesic effect

　　

摘要

瞬时受体电位香草酸型1通道（TRPV1）是一种多模式受体，参与疼痛感知和神经元信号传导，因此是开发镇痛药和神经保护剂的重要靶点。在本研究中，我们结合计算技术与化学库的定向设计，筛选出了对TRPV1具有高亲和力和高效力的苯并噻吩取代的TRPV1激动剂。体外功能实验表明，长时间或反复接触这些化合物可诱导TRPV1的钙依赖性脱敏，使其对有害刺激不再敏感。我们通过冷冻电子显微镜技术，获得了人类TRPV1（hTRPV1）与最具潜力的苯并噻吩取代激动剂MSP20结合后的结构。该结构展示了MSP20与香草酸位点结合的分子细节，以及hTRPV1的脱敏状态——其特征为离子通道孔闭合、α螺旋C端结构发生变化，且环状脂质的表现也有所不同。我们的体内实验表明，MSP20具有强大且持久的抗痛效果，并具备离体神经保护作用，这为苯并噻吩取代的香草酸类化合物作为未来镇痛药的发展提供了依据。