综述：蛋白质乳酸化修饰在健康与疾病中的作用：分子机制、生物学意义及临床意义

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Protein lactylation in health and diseases: molecular mechanisms, biological significance, and clinical implications

　　

蛋白质赖氨酸乳酸化（Kla）是一种新鉴定的重要翻译后修饰（PTM），其通过将乳酸基团转移至蛋白质的特定赖氨酸残基而实现。作为细胞代谢与表观遗传调控之间的关键中介，Kla极大地增强了蛋白质组的功能多样性。这种引人关注的修饰已从组蛋白扩展至非组蛋白、信号分子、酶及底物。除了以乳酸为乳酸基供体、涉及writers（乳酸转移酶）、readers（乳酸化结合酶）、erasers（去乳酸化酶）及乳酸辅酶A（lactyl-CoA）合成酶的酶促L-乳酸化外，研究者还鉴定了源于乙二醛酶II底物S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）的非酶促D-乳酸化。新兴证据强调了Kla的分子意义，包括基因转录激活、蛋白质稳定性、酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质亚细胞定位、与其他PTM的交互作用、RNA修饰、表观遗传不稳定性以及相分离，在协调多种生物学过程中发挥重要作用。功能上，Kla通过调控基因表达、细胞周期进程和信号转导，在体细胞重编程以及胚胎、神经和耳蜗发育等生理过程中发挥基础性作用。相反，Kla失调通过调控免疫稳态、代谢适应和表观遗传重塑，对包括癌症、神经精神疾病、心血管和眼科疾病以及免疫炎症和代谢紊乱在内的多种疾病的发病机制产生广泛影响。本文系统阐述了Kla的分子调控机制和生物学意义，同时全面总结了其在生理和病理过程中的作用。此外，研究人员强调Kla作为诊断或预后生物标志物以及治疗靶点的转化潜力，为未来研究和创新治疗策略的开发提供了新见解。

**乳酸：从代谢废物到信号转导分子**

乳酸长期被误认为是缺氧条件下的代谢废物，传统上与有害效应和缺氧相关联。作为葡萄糖代谢的经典副产物，乳酸主要通过糖酵解产生，其中葡萄糖被转化为丙酮酸，再由乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸。值得注意的是，乳酸积累可导致乳酸酸中毒，比其他燃料分子带来更多风险。线粒体丙酮酸也可通过丙酮酸脱氢酶（PDH）不可逆地脱羧生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），进入三羧酸（TCA）循环进行氧化代谢。乳酸还可通过糖异生转化回葡萄糖以满足能量需求。因此，糖酵解通量、TCA循环活性和糖异生能力之间的系统平衡构成了乳酸稳态的关键决定因素。在癌细胞中，乳酸还可来源于谷氨酰胺分解。

乳酸转运由质子耦联的单羧酸转运蛋白（MCTs）介导，MCTs由SLC16A基因家族编码，包含14种跨膜蛋白亚型，其中MCT1和MCT4功能占主导地位。MCT1在心肌和慢缩肌纤维等氧化组织中广泛表达，促进乳酸摄取；而MCT4主要定位于快缩肌纤维和肿瘤细胞等糖酵解活跃组织，在高乳酸浓度下实现快速乳酸外排。MCTs的协调活性建立了糖酵解细胞和氧化细胞之间的乳酸转运，成为跨组织乳酸稳态的关键决定因素。"乳酸穿梭"假说阐释了全身和细胞内乳酸转运，重新定义乳酸不仅是厌氧代谢副产物，还是主要能量底物和信号分子。细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCRs），尤其是GPR81，通过作为乳酸穿梭的关键调节器协调乳酸信号。

新兴证据揭示乳酸是一种多功能分子，其功能远超单纯的代谢废物，可作为能量底物、氧化还原缓冲剂、脂肪酸代谢调节剂、免疫代谢调节剂和细胞间信号介质。值得注意的是，乳酸化的发现凸显了乳酸在推动表观遗传重编程中的关键作用，从而在细胞代谢与表观遗传调控之间建立了机制性桥梁。

**乳酸化：新型表观代谢密码**

乳酸化引起了重大科学兴趣并取得了快速进展，包括组蛋白和非组蛋白乳酸化底物的相继发现、修饰位点的全面绘制以及调控酶的系统表征，共同促进了研究者对这一PTM不断扩展的理解。

**乳酸化的定义和分子机制**

乳酸化于2019年由Zhang等首次在组蛋白赖氨酸上鉴定。研究人员阐明这是通过将源自乳酸的lactyl-CoA共价连接到赖氨酸残基实现的。值得注意的是，组蛋白Kla水平通常与乳酸产生平行。乳酸化和乙酰化表现出重叠特征和功能，其相似性根源在于lactyl-CoA和acetyl-CoA都主要从糖酵解中间产物丙酮酸生成，且具有相似的分子结构。与乙酰化类似，乳酸化优先靶向赖氨酸残基进行表观遗传调控。然而，与乙酰化相比，组蛋白乳酸化遵循不同的时间模式，且在赖氨酸上的动力学更慢，细胞内lactyl-CoA浓度低于acetyl-CoA。

借助同位素标记和质谱技术，在人鼠细胞核心组蛋白上鉴定出28个Kla位点。后续研究表明，组蛋白Kla可通过调控染色质可及性直接增强稳定基因的转录和表达，精巧地将代谢过程（特别是糖酵解）与基因表达的表观遗传调控相联系。此后，随着YnLac（一种炔基功能化化学报告分子）的开发，组蛋白和非组蛋白中增加的乳酸化被鉴定，揭示了非组蛋白中众多新的修饰位点。Wan等随后在串联质谱中提出了赖氨酸乳酸化的环状亚胺离子，通过详细的乳酸蛋白质组学和光谱库分析确认了其灵敏度和特异性，将乳酸化的理解从组蛋白扩展至富集和非富集的人蛋白质组。

乳酸化主要涉及L-乳酸诱导的酶促赖氨酸L-乳酸化。近期研究还鉴定了非酶促赖氨酸D-乳酸化：糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）通过乙二醛酶1（GLO1）与谷胱甘肽（GSH）相互作用生成乳酰谷胱甘肽（LGSH），GLO2水解LGSH再生GSH并产生D-乳酸，后者将乳酸基团转移至赖氨酸残基。附近半胱氨酸残基也有助于这一非酶促乳酸化，进一步补充了D-乳酸化的调控机制。

**乳酸化的调控酶**

乳酸化修饰过程涉及特异性调控酶，包括writers、readers和erasers，分别负责乳酸基团的添加、识别或去除。

**Writers**

组蛋白乙酰转移酶（HAT）家族中，p300/CBP是首个鉴定的乳酸化writer，此前被认为是HAT的重要成员。Zhao等发现p300过表达可诱导组蛋白Kla水平适度增加，而p300缺失则降低组蛋白Kla水平，表明乳酸来源的Kla具有p300依赖性。后续研究中，p300被广泛报道为组蛋白和非组蛋白乳酸化的writer。

赖氨酸乙酰转移酶（KAT）家族的另一成员KAT2A（又称GCN5，属于GNAT亚家族）负责H3K18la，暗示GCN5作为组蛋白Kla writer的作用。KAT2A还可通过与将乳酸转化为lactyl-CoA的lactyl-CoA合成酶ACSS2相互作用，协同乳酸化组蛋白H3（尤其是H3K18la和H3K14la）。KAT2B也被鉴定直接催化早期生长反应1（EGR1）在K364的乳酸化。

MYST亚家族成员也参与了Kla调控：Tip60（KAT5）通过乳酸化修饰特异性蛋白质组学和质谱分析被鉴定为赖氨酸乳酸转移酶，直接与Nijmegen断裂综合征蛋白1（NBS1）在K388相互作用促进DNA修复，同时作为Vps34在K356和K781乳酸化的writer。HBO1（KAT7）作为writer促进H3K9la；KAT8则被认定为催化包括延伸因子1-α 2（eEF1A2）等多种蛋白乳酸化的writer。

N-α-乙酰转移酶（NAT）家族中，NAA10最近被鉴定催化NOP2/Sun RNA甲基转移酶2（NSUN2）的K508乳酸化，进一步增强其作为RNA甲基转移酶的催化活性以促进GCLC mRNA的m⁵C修饰。

氨酰-tRNA合成酶（AARS）家族成员可直接利用乳酸作为供体而无需形成lactyl-CoA。AARS1作为细胞内乳酸传感器，直接结合乳酸形成乳酸-AMP，介导p53 DNA结合域（DBD）内K120/139的乳酸化，阻止p53与含p53反应元件的DNA（p53RE-DNA）结合及后续的p53液-液相分离（LLPS）。AARS1还可直接利用乳酸和ATP催化YAP在K90和TEAD在K108的乳酸化，形成与激活的YAP-TEAD信号的正反馈环路。AARS2可直接催化L-乳酸进行ATP依赖性乳酸化，与cGAS相互作用介导其乳酸化，还可介导PDHA1在K336和CPT2在K457/8的乳酸化，导致这两种酶失活。

**Readers**

乳酸化的readers被定义为能特异性识别并与乳酸基团相互作用的蛋白或结构域。目前研究有限，仅鉴定了Brg1和DPF2。Brg1是SWI/SNF家族成员，作为ATP酶亚基重新定位核小体以影响DNA可及性，可结合H3K18la。DPF2则结合H3K14la并在致癌基因启动子处共定位，表明其在阅读组蛋白乳酸化以驱动转录中的功能。

**Erasers**

几乎所有组蛋白去乙酰化酶（HDACs），主要包括I类HDACs和III类HDACs，都被鉴定为乳酸化的去乳酸化酶。系统鉴定显示I类HDACs（HDAC1~3）和III类HDACs（Sirt1~3）均作为去乳酸化酶，其中HDAC1~3表现出最强的去除组蛋白Kla的能力。Sirt1~3在非组蛋白蛋白中表现出比组蛋白更强的去乳酸化活性，这可能归因于Sirt1和Sirt2的亚细胞定位主要分布在细胞质和线粒体基质中。

**Lactyl-CoA合成酶**

Lactyl-CoA作为乳酸化的直接供体至关重要，但细胞内浓度远低于其他酰基-CoA。ACSS2此前以乙酰-CoA合成酶著称，最近被鉴定为真正的lactyl-CoA合成酶，将乳酸转化为lactyl-CoA并与KAT2A偶联介导H3K18/14la。几乎同时，GTPSCS（最初被认为是线粒体琥珀酰-CoA合成酶）也被发现具有lactyl-CoA合成酶活性，其通过G1亚基核定位信号和G2亚基K73乙酰化转位入核，与p300相互作用协同调控H3K18la。

**乳酸化的分子生物学意义**

乳酸化在协调多种分子生物学过程中发挥关键作用，涉及DNA、RNA和蛋白质，主要影响基因转录、蛋白质稳定性、酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质转位以及与其他PTM的交互作用。

**基因转录**

组蛋白Kla，特别是H3K18la，通过调控染色质可及性调节基因转录。H3K18la改善基因组稳定性并触发多能性基因表达；H3K9la、H3K14la、H3K56la、H4K5la、H4K8la、H4K12la和H4K16la等多种组蛋白Kla位点均参与转录激活。同时，组蛋白Kla也可调控转录抑制，如ECs和OIR小鼠视网膜中H3K9la抑制HDAC2表达，形成H3K9la/HDAC2反馈环路调控血管生成。

转录因子乳酸化是基因转录调控的另一机制。HIF-1α乳酸化增强KIAA1199转录激活和血管生成；YY1-K183la增强FGF2和FBXO33转录；Ikzf1高乳酸化下调IL-2和IL-4同时增强Tlr4和Runx1表达；YAP乳酸化增强其核定位及与TEAD的相互作用；AARS1介导的p53 K120/139乳酸化通过破坏p53 LLPS和DNA结合能力抑制p21和PUMA转录；MeCP2乳酸化抑制Ereg转录及后续Egfr/MAPK通路。

非编码RNA（ncRNAs）与乳酸化相互调控。CircXRN2抑制H3K18la伴随LCN2下调；H4K8la在LINC00152启动子富集上调其表达，促进CRC细胞侵袭迁移。

**蛋白质稳定性**

蛋白质乳酸化显著影响蛋白质稳定性，主要通过抑制蛋白质降解实现。APOC2-K70la阻止其降解并稳定蛋白质；NUSAP1-K34la通过抑制降解增强其表达；β-连环蛋白乳酸化增强其稳定性；LCP1乳酸化抑制其降解。 conversely，cGAS-K21la促进其蛋白酶体降解；NLRP3乳酸化增加其稳定性。

**酶活性**

乳酸化对酶活性的调控作用日益得到证实，尤其在代谢相关酶中。PKM2-K62la抑制其四聚体向二聚体转变并增强其丙酮酸激酶活性；ALDOA乳酸化消除其酶活性；PDHA1-K336la和CPT2-K457/8la导致两种酶失活并抑制氧化磷酸化（OXPHOS）；G6PD-K45la抑制其酶活性；NMNAT1乳酸化维持其酶活性；FASN-K673la抑制其活性并减少脂质积累；Vps34-K356/781la增强其脂质激酶活性；TFEB-K91la增强其活性；cGAS乳酸化导致其失活。

**蛋白质-蛋白质相互作用**

乳酸化通过修改蛋白质构象和稳定性影响蛋白质-蛋白质相互作用。Vps34-K356/781la增强与Beclin1、Atg14L和UVRAG的相互作用；XRCC1乳酸化促进与importin-α的相互作用；MOESIN乳酸化增强与TGF-β受体I的相互作用；NUSAP1-K34la增加与c-Myc和HIF-1α的结合；RCC2-K124la协助SERBP1招募；α-MHC-K1897la促进与Titin的相互作用；MeCP2-K271la促进与H3K36me3的相互作用。

相反，某些蛋白质乳酸化减弱蛋白质相互作用。ALDOA-K230/322la消除与DDX17的相互作用；PTBP1高乳酸化抑制与TRIM21的相互作用；Tufm-K286la阻碍与Tomm40的相互作用；NEDD4-K33la降低与Caspase-11的结合；TFEB-K91la减弱与WWP2的相互作用。

**蛋白质亚细胞定位**

**核定位**：XRCC1、EGR1、ABCF1、Twist1、Snail1、ALDOA、YAP和NMNAT1的乳酸化均促进相应蛋白质核转位。

**细胞质转位和胞外分泌**：p300依赖的HMGB1乳酸化促进其向细胞质溶酶体转位并通过外泌体分泌；CIRP乳酸化促进其从核向细胞质转移和外泌体释放。

**线粒体和溶酶体分布**：Tufm-K286la阻碍其线粒体定位；CNPY3-K215/224la影响其溶酶体转运。

**与其他PTMs的交互作用**

**甲基化**：ABCF1-K430la通过结合KDM3A启动子上调其表达，增强H3K9me2，调控HIF1A和乳酸产生；MeCP2-K271la与H3K36me3相互作用协同增加染色质可及性和RUNX1转录抑制。

**乙酰化**：p300/CBP介导的HMGB1乳酸化同时抑制去乙酰化酶Sirt1活性并增强HMGB1乙酰化；Sirt3介导的PDHA1高乙酰化促进Fis1-K20la；H3K18la与乙酰化竞争激活肝星状细胞；PARP1自修饰域中乳酸化可能竞争性抑制乙酰化。

**磷酸化**：Twist1-K150la同时促进其磷酸化和核转位；H3K18la促进LDHA-Y239磷酸化和乳酸产生；LDHA-S196磷酸化诱导Vps34-K356/781la。

**泛素化**：APOC2-K70la促进其去泛素化；NEDD4-K33la减少Caspase-11泛素化；TFEB-K91la阻碍WWP2介导的泛素化；YY1-K183la促进p53多聚泛素化；ALDH2-K52la促进PHB2泛素化降解。

**RNA转录后修饰**

乳酸化通过组蛋白Kla诱导RNA修饰相关酶表达或直接乳酸化这些酶来调控RNA剪接和甲基化。

**RNA剪接**：H3K18la上调SRSF10表达；circMETTL3-156aa/LDHA/乳酸/SRSF10正反馈环路；NCL-K477la通过结合MADD初级转录本避免选择性剪接；Acly L-K918/995la影响代谢活性和免疫调节功能。

**RNA甲基化**：H3K18la上调METTL3表达诱导Jak1 mRNA m⁶A修饰；H3K18la上调FTO表达稳定CDK2 mRNA；H3K18la促进YTHDF2表达识别m⁶A修饰PER1和TP53 mRNA；H3K18la上调ALKBH3表达介导SP100A m¹A修饰。IGF2BP3-K76la促进PCK2和NRF2 mRNA m⁶A修饰；METTL16-K229la介导FDX1 mRNA m⁶A修饰促进铜死亡；NSUN2多赖氨酸位点乳酸化靶向GCLC mRNA促进m⁵C形成；NSUN2-K356la增强ENO1 mRNA捕获；HDAC1-K412la抑制激活FTO和ALKBH5。

**基因组不稳定性**

乳酸化参与DNA损伤应答（DDR）和基因组维持。MRE11-K673la促进其与DNA结合和DNA末端切除及同源重组（HR）；NBS1-K388la促进MRN复合物形成和DNA修复；XRCC1-K247la增强importin α相互作用和核转位；H4K12la激活CCNB1转录加速DNA复制和细胞周期。

**相分离**

p53-K120/139la损害p53 LLPS、DNA结合和转录激活；AARS2介导的cGAS乳酸化废除cGAS与DNA的LLPS和自我DNA识别；SORBS3乳酸化触发其LLPS，增强与flotillin 1的相互作用并将FBXO2分选入细胞外囊泡。

**乳酸化在生理过程中的作用**

**体细胞重编程**：Glis1上调糖酵解增加乳酸产生并触发组蛋白Kla（尤其H3K18la），上调Oct4、Sall4和Mycn等多能性基因促进体细胞重编程；Dux通过代谢转换和p300募集诱导H3K18la，加速重编程效率。

**胚胎发育**：小鼠卵母细胞和着床前胚胎中检测到丰富的H3K23la、H3K18la和泛组蛋白Kla；H3K18la调控ZGA基因表达；和着床阶段，H3K18la在妊娠绵羊子宫内膜建立容受性中起关键作用；乳酸化修饰神经嵴细胞（NCCs）活性增强子促进染色质可及性和NCC行为。

**神经发育**：H3K18la广泛参与转录组重塑促进神经元分化和增殖；H4K12la通过MDM2-p53信号通路连接神经干细胞（NSCs）增殖与细胞周期调控。

**耳蜗发育**：上调的PKM2乳酸化组蛋白H3（尤其H3K9la），促进Sox家族转录因子表达，重塑代谢并支持耳蜗发育和毛细胞再生。

**乳酸化在疾病中的作用**

**肿瘤**

乳酸化通过免疫重塑、代谢重编程、程序性细胞死亡（PCDs）、表观遗传重塑、干性维持、侵袭转移等多层面影响肿瘤发生发展。

**免疫重塑**：H3K18la在TIMs中增强METTL3表达，促进Jak1 mRNA m⁶A修饰和STAT3磷酸化；H3K18la在巨噬细胞中促进M2极化和免疫抑制；CD4⁺ T细胞和巨噬细胞中H3K18la促进CD39、CD73和CCR8基因表达；乳酸诱导Th17细胞H3K18la促进Treg转化；STAT5激活糖酵解基因和H4K5la促进PD-L1转录；MOESIN-K72la增强TGF-β受体I相互作用激活SMAD3信号；H3K18la启动IL-11表达通过JAK2/STAT3激活免疫检查点基因。

**代谢重编程**：组蛋白Kla激活能量代谢相关基因；非组蛋白乳酸化如AK2-K28la、ALDOA-K230/322la、PKM2-K207la影响糖酵解；NUSAP1-K34la建立NUSAP1-LDHA-糖酵解-乳酸正反馈环路；NMNAT1-K128la激活NAD⁺挽救通路；DCBLD1乳酸化上调G6PD刺激磷酸戊糖途径（PPP）；APOC2-K70la促进细胞外脂解；IGF2BP3-K76la驱动丝氨酸代谢重编程。

**程序性细胞死亡**：H3K18la促进RUBCNL/Pacer转录和自噬体成熟；Vps34乳酸化促进自噬和内涵体溶酶体降解；TFEB-K91la增强自噬通量；CNPY3去乳酸化激活caspase-1和GSDMD触发焦亡；NLRP3-K245la增强稳定性触发心肌细胞焦亡；NEDD4-K33la触发Caspase-11依赖性非经典焦亡；H3K18la增强NFS1转录减少HCC铁死亡敏感性；H4K12la增强GCLC表达抑制铁死亡；NSUN2-K508la促进GCLC m⁵C和GSH产生；HDAC-K412la减少FSP1 mRNA m⁶A修饰促进其降解；METTL16-K229la促进FDX1 m⁶A修饰促进铜死亡。

**表观遗传重塑**：p53、YAP/TEAD、TFEB、HIF-1α等转录因子乳酸化影响其活性和功能；组蛋白Kla调控METTL3、YTHDF2、ALKBH3等RNA甲基化酶表达；METTL16、IGF2BP3、NSUN2等直接乳酸化影响RNA甲基化。

**干性维持**：H3K56la和H3K9la在LCSCs中与成瘤和干性相关；SOX9、β-catenin、c-myc等乳酸化促进干性；ALDOA、SHMT2、PTBP1等乳酸化维持干性。

**侵袭转移**：H3K18la激活VCAM1启动AKT-mTOR-CXCL1轴促进EMT；PCSK9驱动乳酸化激活PI3K/AKT通路和Snail介导EMT；YY1-K183la驱动FBXO33激活促进侵袭转移；HIF-1α乳酸化上调KIAA1199促进血管生成；NUSAP1-K34la、H4K12la、PYCR1等通过细胞周期调控促进转移。

**神经精神疾病**

**阿尔茨海默病（AD）**：APP-K612la调节APP转运和代谢改善病理；tau-K677la影响铁代谢因子和铁死亡；IDH3β下调导致乳酸积累触发H4K8/12la和H3K18la增强PAX6表达形成反馈环路；小胶质细胞糖酵解增强H4K12la和H3K18la加重神经炎症。

**脑血管疾病**：OGD/R和MCAO模型中组蛋白Kla升高促进HMGB1转录和神经元焦亡；LCP1乳酸化减轻缺血进展；ARF1-K73la加重I/R损伤；H4K8la在SAH中减轻A1型星形胶质细胞极化。

**胶质母细胞瘤（GBM）**：H3K9la触发LUC7L2介导MLH1内含子7滞留赋予TMZ耐药性；H3K14/18la促进Wnt/β-catenin、NF-κB和PD-L1表达；GTPSCS介导H3K18la促进GDF15表达和放疗抵抗；ALDH1A3-PKM2-XRCC1乳酸化环路导致放化疗抵抗；PTBP1-K436la稳定PFKFB4 mRNA形成反馈环路。

**创伤性神经疾病**：Tufm-K286la破坏线粒体自噬加重TBI；H3K18la促进PSMD14上调导致神经元泛凋亡；H4K12la增强PD-1转录促进SCI后微胶质细胞瘢痕形成和功能恢复。

**精神疾病**：应激小鼠前额皮质组蛋白H1乳酸化增强c-Fos表达导致社交行为减少和焦虑增加；运动诱导SNAP91-K885la增强突触结构和神经活动抵抗焦虑。

**心血管疾病（CVDs）**

**动脉粥样硬化**：H3K18la通过p300/ASF1A介导SNAI1转录激活促进EndMT；H4K12la激活SASP转录加剧VSMC衰老；MCT4缺失增强H3K18la促进修复性基因表达；MeCP2-K271la通过Ereg/MAPK和H3K36me3/RUNX1通路减轻动脉粥样硬化。

**心肌梗死**：Snail1乳酸化激活TGF-β/Smad2通路促进EndMT；MDH2乳酸化诱导铁死亡；NLRP3-K245la导致心肌细胞焦亡；H3K18la激活Lrg1、Vegf-a和IL-10促进心脏修复；Serpina3k-K351la保护心肌细胞。

**其他CVDs**：NR4A3-ALDOA-PFKL-H3K18la-Phospho1轴促进血管钙化；H3K18la-CHI3L1-IL-13-IL-13Ra2-JAK1-STAT3通路促进VSMC钙化；Sox10乳酸化驱动VSMC转分化和焦亡；HIF-1α/PDK1&PDK2/p-PDH-E1α轴增强组蛋白乳酸化促进肺动脉高压；α-MHC-K1897la维持肌节结构缓解心力衰竭；P4HB-K311la通过PTGS2/SH3GLB1/NDP52通路加重RIHD。

**眼科疾病**

**近视**：H3K18la促进Notch1表达触发巩膜FMT。

**眼黑色素瘤**：H3K18la促进YTHDF2表达降解PER1和TP53 mRNA；H3K18la促进ALKBH3表达去除SP100A m¹A修饰。

**视网膜病变**：H3K18la上调FTO增强CDK2 mRNA稳定性促进血管生成；H3K9la促进血管生成基因表达并抑制HDAC2形成反馈环路；YY1-K183la刺激FGF2转录促进血管新生。

**自身免疫性葡萄膜炎**：Ikzf1-K164la调节Th17相关基因促进Th17分化。

**免疫炎症疾病**

**脓毒症**：HMGB1乳酸化通过外泌体分泌增加内皮通透性；H3K18la-METTL3/m⁶A-ACSL4轴促进S-ALI铁死亡；EGR1-K364la促进核定位和肝素酶上调；CIRP乳酸化导致ZBP1依赖性泛凋亡；Fis1-K20la促进线粒体分裂导致S-AKI。

**炎症性肠病（IBD）**：BCAP缺失减少组蛋白Kla损害UC组织修复；Gegen Qinlian汤触发H3K18la和H4K12la抑制M1巨噬细胞极化。

**类风湿关节炎（RA）**：RBM25-Acly剪接轴-Acly L-K918/995la调控巨噬细胞炎症反应。

**哮喘**：HIF-1α-糖酵解-乳酸-蛋白乳酸化轴参与气道炎症，地塞米松抑制该轴。

**代谢紊乱**

**肥胖**：Fam172a敲除刺激糖酵解通过H4K12la影响PAM和α-MSH合成发挥抗肥胖作用。

**脂肪肝疾病**：MPC1上调限制FASN-K673la减轻NAFLD；HK2诱导H3K18la促进M1极化加重MASLD；H3K18la促进ATF3、ATF4和CHAC1转录促进NASH肝细胞铁死亡。

**骨质疏松**：EC来源乳酸诱导H3K18la促进BMSCs成骨分化。

**其他疾病**

**肝脏疾病**：HK2诱导H3K18la促进HSC活化和肝纤维化；SORBS3-K479la通过"乳酸体"分选FBXO2导致肝细胞凋亡和纤维化；HSPA12A下调导致HMGB1乳酸化和外泌体分泌；PCK2-K100la通过抑制OXSM泛素化加重I/R损伤肝铁死亡；NEDD4-K33la加重AILI。

**肾脏疾病**：ALDH2-K52la破坏与PHB2相互作用导致PHB2降解和缺损伤肾加重AKI；PKM2诱导H3K18la促进TGF-β1表达加重CKD纤维化。

**皮肤损伤**：Twist1-K150la促进皮瓣缺血EndoMT；泛Kla和H3K18la激活SLUG抑制PTEN加重增生性瘢痕。

**肌肉骨骼疾病**：UGDH-K6la抑制糖胺聚糖合成促进OA；AMPKα乳酸化抑制磷酸化加重IDD；H3K18la-ACSL4表达和自乳酸化导致NP铁死亡；多蛋白质组学鉴定872个Kla位点与肌腱病基质和胆固醇代谢相关。

**继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（sHLH）**：circMETTL3-156aa/LDHA/乳酸/H3K18la/SRSF10正反馈环路触发细胞因子风暴。

**乳酸化的临床应用潜力**

**生物标志物发现**：基于蛋白质组学和质谱技术的全球乳酸组和蛋白质组分析已鉴定数千个乳酸化位点，HCC中9256个非组蛋白和19个组蛋白位点，胃肠道癌中11698个Kla位点，胃癌AGS细胞中2375个Kla位点。机器学习构建的乳酸化相关基因签名可预测胃癌和胰腺癌预后。

**靶向治疗**

**直接靶向乳酸化**：去甲基泽拉斯特拉（DML）抑制H3K9la和H3K56la；蜂王浆酸（RJA）靶向H3K9la和H3K14la；吴茱萸碱抑制H3K18la；异黄樟脑靶向组蛋白Kla；微管糖苷A（TubA）靶向ABCF1-K430la；β-丙氨酸竞争性抑制AARS1介导的p53乳酸化；K673-pe抑制MRE11-K673la；抗APOC2-K70-lac抗体增强抗PD-1疗效。

**抑制乳酸生产和转运**：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）、DCA、草氨酸钠、GSK2837808A、FX-11等LDHA抑制剂；MS6105 PROTAC降解LDH；AZD3965等MCT1抑制剂；VB124等MCT4抑制剂。

**干预乳酸化相关酶**：C646、CPI-1612、A-485等p300/CBP抑制剂；MG149等KAT8抑制剂。

**结论与展望**：乳酸化作为代谢-表观遗传界面，为理解细胞代谢动态塑造表观遗传景观提供了新视角。未来需进一步明确乳酸化的关键调控酶、时空特异性、因果机制，以及开发选择性抑制剂实现精准靶向。多组学技术、基因密码扩展和机器学习的进步将推动乳酸化网络的全面绘制，为疾病诊断治疗提供新策略。