《Frontiers in Neurology》：A prediction for sepsis in adult patients with severe cerebrovascular disease from neurological intensive care unit
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论文标题为《A prediction for sepsis in adult patients with severe cerebrovascular disease from neurological intensive care unit》。背景：脓毒症（
论文标题为《A prediction for sepsis in adult patients with severe cerebrovascular disease from neurological intensive care unit》。背景：脓毒症（sepsis）是神经重症监护病房（NICU）卒中患者死亡的常见原因之一，本研究旨在评估血液生物标志物对ICU住院急性中重度卒中患者脓毒症早期诊断的诊断性能，并建立专门用于预测卒中后脓毒症发生与否的模型。方法：本研究构建的预测模型纳入了2020年1月至2022年11月期间NICU收治的157例重症脑血管疾病患者[包括急性缺血性卒中（AIS）或脑出血（ICH）]，其美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）>14或格拉斯哥昏迷量表（GCS）<8。收集患者的实验室参数和临床特征，并采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测症状发作后48小时内的血液生物标志物IL-10、MIP-1β、TNF-α、nNOS、iNOS、MMP-9、S-100β和ET-1。采用多因素逻辑回归构建急性中重度卒中患者脓毒症预测模型，并使用Bootstrap法进行内部验证。该图形的性能根据其校准度、区分度和临床效用进行评估。结果：急性中重度卒中患者脓毒症发生率为12.1%。合并脓毒症患者的GCS评分均低于无脓毒症患者，NIHSS评分高于无脓毒症患者。逻辑逐步回归筛选出4个变量：高脂血症（P < 0.001）、IL-10（P < 0.001）、NIHSS（P = 0.015）和血肌酐（P < 0.001），并建立急性中重度卒中患者脓毒症预测模型。该预测模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.816（95% CI：0.721~0.911），校准曲线拟合良好，具有良好的临床应用价值。
本研究发表于《Frontiers in Neurology》，旨在解决重症脑血管疾病患者脓毒症早期预测这一重要临床问题。卒中是全球第二大死因和第三大死亡及致残原因，其患病率仍在持续上升。感染作为卒中的危险因素，影响约30%的患者。卒中后感染是卒中预后的重要决定因素，在中重度卒中患者中，感染可导致脓毒症，对患者的生存和康复产生不利影响，最终导致临床结局不良。尽管许多临床生物标志物已被研究，但由于脓毒症的复杂性和异质性，目前很少应用于临床实践。因此，识别有用的生物标志物对于及时给予脓毒症患者充分干预至关重要。卒中后，大脑出现急性期脑水肿和神经元损伤，导致大量炎症细胞因子产生。NICU重症缺血性卒中患者由于持续性炎症反应，在住院期间更易发生脓毒症。以往研究表明，ICU治疗的卒中患者肺部感染发生率更高，更易发生脓毒症，导致住院期间死亡率显著上升以及卒中3个月后神经功能缺损增加，且入院时较高的NIHSS评分、较低的GCS评分与住院期间肺部感染和脓毒症的发生相关。因此，亟需探索和验证早期血液生物标志物与重症脑血管疾病患者脓毒症发生之间的相关性，并确定可增强诊断、治疗和改善患者结局的最佳生物标志物组合。脓毒症的主要特征是免疫失衡，其发展过程中的两大免疫学特征是细胞因子风暴和免疫抑制。脓毒症的高度异质性决定了单一生物标志物无法单独用于其早期诊断，探索不同细胞因子与现有指标的合理组合，特别是能够反映整个病理过程的抗炎因子和促炎因子组合，可实现脓毒症的快速准确预测。
本研究采用前瞻性队列研究方法，选取2020年1月至2022年11月期间广东省中医院NICU收治的症状发作48小时内的急性中重度卒中患者。纳入标准为：年龄>18岁；经CT或MRI诊断为AIS或ICH；NIHSS>14或GCS<8。脓毒症诊断参照2016年美国重症医学会（ASICM）和欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的脓毒症3.0定义和诊断标准。排除标准包括：改良Rankin量表（mRS）>3；既往胃或肠切除术或严重胃肠道疾病；既往严重疾病（晚期癌症、严重肺功能障碍FEV1<50%、严重心功能障碍EF%≤30%、严重肝衰竭Child-Pugh评分B-C、严重肾衰竭GFR≤30 ml/min或血肌酐≥4 mg/dL）；同时参与其他干预性临床试验；接受非甾体抗炎药或皮质类固醇治疗。研究人员收集患者的实验室参数和临床特征，采用ELISA检测症状发作后48小时内血液生物标志物IL-10、巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、神经元型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、中枢神经系统特异性蛋白S-100β（S-100β）和内皮素-1（ET-1）。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法降低过拟合风险并降维，以脓毒症患病率为因变量，将单因素逻辑回归分析中P<0.05的变量用于筛选最大预测特征。通过多变量逻辑逐步回归分析建立预测模型，构建模型列线图，采用1000次Bootstrap重抽样进行内部验证，绘制校准曲线评估模型校准度，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析确定IL-10、NIHSS和血肌酐作为预后预测因子的区分能力，计算AUC、敏感性和特异性，构建临床决策曲线（DCA）评估模型的临床应用价值。
研究结果显示，急性中重度卒中患者脓毒症发生率为12.1%。合并脓毒症患者的GCS评分均低于非脓毒症患者，NIHSS评分高于非脓毒症患者。单因素逻辑回归分析筛选出潜在预测因子（P<0.1），包括年龄、手术、高血糖、IL-6、IL-10、GCS、NIHSS、血小板计数与血小板体积比值（PPR）、中性粒细胞与单核细胞比值（NMLR）、血肌酐。通过LASSO逻辑回归算法进一步筛选显著特征，确定最优参数配置。多变量逻辑模型分析显示，4个因素是急性中重度卒中患者脓毒症的独立预测因子（P<0.05）：高脂血症[比值比（OR）=3.806，95%置信区间（CI）：0.991~15.019]、IL-10（OR=1.002，95%CI：1.000~1.003）、NIHSS（OR=1.091，95%CI：1.014~1.181）和血肌酐（OR=0.967，95%CI：0.939~0.989）。基于这4个因素构建逻辑回归模型并整合为列线图，总分越高表明脓毒症风险越高。该模型具有出色的区分能力，AUC为0.816（95%CI：0.721~0.911），校准曲线经Bootstrap采样验证后显示预测概率与实际概率无显著差异，校准良好。决策曲线分析表明，当阈值概率>20%时，使用该模型预测院内脓毒症风险对患者更有益。
讨论部分，研究人员指出卒中是全球第二大死因，易并发脓毒症。NICU中脓毒症相关发病率和死亡率是重症卒中患者的主要问题，早期判断卒中后脓毒症的发生对评估患者预后和指导治疗具有重要参考价值。研究人员检测了卒中发病早期血液生物标志物的差异变化，并结合实验室和临床信息建立了NICU急性中重度卒中患者院内脓毒症发生预测模型。研究证实高龄是卒中患者脓毒症的危险因素，脓毒症患者高脂血症患病率更高、NIHSS评分更高、IL-10值更高，而GCS评分和IL-6值更低；高脂血症、IL-10、NIHSS和血肌酐是急性中重度卒中患者住院期间脓毒症发生的预测因子。
高脂血症是卒中后脓毒血症的常见早期并发症，可进一步加重其他器官的功能损害。作为机体先天性免疫的一部分，脓毒性高脂血症可促进中重度卒中患者脓毒症的发生，是决定脓毒症患者预后的重要因素。既往研究表明，血浆总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是脓毒性急性肾损伤（AKI）的独立危险因素，血脂水平越低，死亡风险越高。有研究通过观察和遗传证据首次提供了因果指示，显示卒中、高脂血症与脓毒症ICU入院相关。此外，作为卒中的传统危险因素，高脂血症可能在脓毒症与卒中的神经炎症反应和脑-外周干扰中发挥潜在作用。
炎症反应的周期性和多因素诱导的免疫抑制是脓毒症的核心特征。研究表明，促炎和抗炎细胞因子在脓毒症发生后不久即释放，并在整个疾病过程中持续串联释放。脑-免疫相互作用是脓毒症和卒中演变的关键参与者，影响神经毒性和神经保护机制。早期研究表明，炎症细胞因子的表达发生在急性缺血性卒中（ACIS）早期炎症细胞反应出现之前；IL-10是一种具有免疫抑制和免疫刺激双重效应的多效性生物活性分子，具有广泛的生物活性，是与脑缺血损伤、损伤修复过程相关的重要抗炎细胞因子，具有神经保护和神经营养作用。缺血性损伤早期，损伤越严重，血清IL-10水平越高，血清IL-10浓度变化越剧烈，缺血性卒中进展越快，神经功能受损越重，IL-10在缺血性卒中进展的病理生理过程中发挥重要作用。虽然TNF-α和MMP-9与炎症反应相关，但其水平可能受急性脑损伤本身和检测时间窗的影响，导致本研究中预测价值不足。相比之下，IL-10作为抗炎细胞因子，能更好地反映免疫失衡的严重程度，与脓毒症发展表现出更直接的相关性，因此在统计学和生物学上均显示出更强的解释力。入院或缺血后6小时的高IL-10水平是脑损伤和肺部感染的重要预测因子。在脑出血患者中，入院时较高的血浆IL-10水平与血肿扩大和并发症发展相关。IL-10、IL-17和降钙素原（PCT）检测在脓毒症患者中具有很好的诊断价值，三者联合检测优于单独检测，具有更高的总体临床获益率。在多变量背景下，IL-10的独立预测作用在调整其他临床指标后更加明显。高脂血症、IL-10、NIHSS和血肌酐四项指标的组合对中重度卒中后脓毒症患者具有良好的诊断和预测价值。
脓毒症定义为危及生命的器官功能障碍，可使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分确定，但SOFA评分在未接受重症监护治疗的患者中适用性有限。NIHSS最初主要用于评估卒中患者的神经功能状态，该量表简洁、可靠性高、准确性强、通用性好且敏感性低，有助于合理评估病情、个体化治疗、预测预后和正确健康教育，广泛应用于神经外科、介入放射学、神经内科和重症医学科。有前瞻性试点研究表明，基线NIHSS评分对急性缺血性卒中的结局预测至关重要，其次是年龄，而传统合并症指数对整体模型的贡献很小。Medicare索赔数据的回顾性队列研究表明，NIHSS与缺血性卒中Medicare患者30天死亡率显著相关，相对于Elixhauser合并症指数显著提高了判别属性。纳入59篇文章的Meta分析显示，NIHSS评分预测卒中后肺炎的OR为1.07（95%CI=1.05~1.09），进一步强调了NIHSS评分在卒中后并发症发生中的应用价值。脓毒症是重症患者最严重的并发症之一，是公认的死亡危险因素。
血肌酐是本研究中脓毒症的第三个独立预测因子。血肌酐升高是AKI的标志之一，AKI和脓毒症具有共识性定义。肌酐作为肾功能障碍的标志物，使患者易患感染和脓毒症。MIMIC-III临床数据库分析显示，脓毒性休克患者血尿素氮/肌酐比值（BCR）与死亡率之间呈倒M型曲线，BCR是脓毒性休克患者易于获取的独立预后生物标志物，较高的BCR与这些患者死亡率增加相关。基础研究证据表明，局部微循环和炎症信号（包括缺血-再灌注损伤、氧化应激和肾小管凋亡）在AKI机制中的作用更为重要。同时，由于神经系统与肾脏的相互作用，AKI中受损的肾脏可对中枢神经系统产生进一步的不利影响，进而影响卒中并发症的发生和预后。纳入31项不同研究、504503例各类ICU危重症患者的Meta分析显示，糖尿病、高血压和基线肌酐升高等13种不同风险因素与AKI相关，且随年龄增长而增加。
研究结论指出，NICU入院后48小时内获得的IL-10、NIHSS、血肌酐是中重度卒中患者脓毒症的显著预测因子。此外，以IL-10、NIHSS和血肌酐构建的模型具有较强的预测价值，对临床医生对重症卒中患者脓毒症进行个性化管理具有重要意义。本研究为预测卒中后脓毒症提供了有价值的初步证据，并为未来大规模研究奠定了基础。
