综述：去甲文拉法辛作为重度抑郁症的潜在一线治疗：关于疗效、安全性及患者选择概况的全面综述与基于共识的临床观点

《Clinical Drug Investigation》：Desvenlafaxine as a Potential First-Line Treatment for Major Depressive Disorder: A Comprehensive Review and Consensus-Based Clinical Perspective on Efficacy, Safety and Patient Selection Profiles

　　

重度抑郁症（Major Depressive Disorder）是全球范围内导致残疾的主要原因，在治疗反应、依从性和功能恢复方面面临重大挑战。尽管有多种抗抑郁药可用，但相当比例的患者在初始治疗后未能达到缓解，这突显了对有效一线治疗选择的需求。去甲文拉法辛（Desvenlafaxine），一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor, SNRI），已在重度抑郁症中显示出疗效和安全性，其药代动力学特性导致药物相互作用最小。本叙述性综述评估了支持去甲文拉法辛作为一线治疗的临床证据，并研究了可能从该抗抑郁药中获益最多的患者亚组。研究人员进行了一项全面的文献综述，以评估去甲文拉法辛治疗重度抑郁症的证据。此外，还补充了2024年12月16日举行的虚拟咨询委员会会议中讨论的临床见解，该会议由来自意大利、德国、西班牙、爱尔兰和葡萄牙的精神科医生以及销售去甲文拉法辛的Neuraxpharm公司代表参加。现有证据表明，去甲文拉法辛提供早期症状缓解，在多种重度抑郁症症状群中具有持续疗效，并对快感缺失、疲劳、认知功能障碍和功能受损患者有益。其耐受性和安全性特征，包括较低的体重增加风险和药物相互作用，有助于其易用性和改善依从性。基于研究人员的临床共识，去甲文拉法辛可能特别适用于工作年龄成年人、围绝经期和绝经后女性、伴有一般医学合并症或多药治疗问题的患者，以及需要具有广泛作用机制抗抑郁药的个体。此外，其可预测的药代动力学使其成为初级保健环境中的实用选择。尽管大多数现行指南通常推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）作为一线治疗，但去甲文拉法辛在多种症状群中的良好耐受性和疗效可能支持其被视为特定患者群体中的一线选择。

**1 引言**
抑郁症（Depression）是社区最常见的心理障碍，欧洲点患病率约为6.38%，2019冠状病毒病（COVID-19）大流行进一步加剧了全球负担，2020年重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）病例增加约27.6%。抑郁症对社交、职业功能、身体健康和生活质量产生显著影响，导致生产力损失、医疗资源利用增加和社会福利依赖等经济成本。尽管有多种作用机制的抗抑郁药可用，但MDD治疗仍面临挑战，约20-30%的患者在首次药物治疗后无反应，且每线治疗后的缓解率显著下降（从一线和二线的37%和31%降至三线和四线的14%和13%）。治疗启动时机至关重要，未治疗病程≤8周的患者获得持续反应的可能性是>8周患者的近4倍。治疗不依从率高，超过一半患者在4个月内停药，不良反应（Adverse Effects, AEs）是主要原因之一。早期优化治疗对于实现完全症状和功能恢复至关重要，即使轻度残留症状也与持续功能损害和复发风险相关。抗抑郁药的选择应基于患者偏好和特征（包括精神/非精神合并症）、伴随用药、抑郁发作严重程度及特定MDD症状。MDD症状包括抑郁情绪、绝望、体重变化、睡眠障碍、注意力下降、犹豫不决、低自我价值、过度内疚和自杀意念，以及躯体症状如精神运动性激越或迟滞、疲劳、快感缺失（anhedonia）和缺乏动力（avolition）。这些症状可通过作用于特定神经递质系统或联合调节多通路来改善。常用一线药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs）及其他如米氮平、安非他酮和伏硫西汀。去甲文拉法辛（Desvenlafaxine）是一种成熟的SNRI，在多个国家获批用于治疗MDD，具有线性和简单的药代动力学及低药物相互作用风险。本综述旨在评估去甲文拉法辛在MDD患者中的证据，并基于咨询委员会会议讨论确定最可能获益的患者特征。

**2 方法**
2024年8月，检索PubMed数据库（自建库起）以识别相关英文文献，并手工检索参考文献列表补充。此外，作者已知的相关论文也被纳入。作者于2024年12月16日参加了虚拟咨询委员会会议，与Neuraxpharm公司代表共同讨论去甲文拉法辛的临床使用。委员会成员来自五个欧洲国家，基于其丰富的抑郁症管理经验和去甲文拉法辛专长受邀。会议旨在评估去甲文拉法辛作为一线治疗的角色，识别最可能获益的亚组，审查抗抑郁药选择的临床考量，评价疗效、安全性和耐受性数据，并讨论其在临床环境（包括初级保健）中的实际应用。关键讨论点和建议被记录并总结，系统分析后纳入本文以反映专家意见。

**3 去甲文拉法辛的药理学特征**
**3.1 作用机制**
去甲文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛（Venlafaxine）的主要活性代谢物O-去甲基文拉法辛的琥珀酸盐一水合物，为外消旋混合物。其作为第二代抗抑郁药，抑制5-羟色胺（Serotonin）和去甲肾上腺素（Noradrenaline）再摄取，增加突触间隙浓度，并对多巴胺（Dopamine）再摄取有微弱抑制作用。体外研究显示，去甲文拉法辛对去甲肾上腺素转运体的结合亲和力是文拉法辛的3倍，且从首次剂量起对去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体具有更平衡的选择性。文拉法辛在低剂量（通常<150 mg/天）主要表现5-羟色胺能活性，仅在高剂量时激活去甲肾上腺素能通路。去甲文拉法辛与毒蕈碱、胆碱能、组胺能和肾上腺素能受体几乎无相互作用。

**3.2 药代动力学**
去甲文拉法辛口服后绝对生物利用度约80%，血浆蛋白结合率约30%，达峰浓度时间约7.5小时（略晚于文拉法辛的5.5小时）。药代动力学呈线性，单次和多次给药在100-900 mg范围内均如此。平均终末半衰期约11小时（范围8-14小时），每日一次给药后4-5天达稳态浓度。与食物同服可降低吸收速率，但对整体生物利用度影响极小。主要经尿液排泄。去甲文拉法辛极少经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系统代谢，仅不到5%转化为氧化代谢物N,O-双去甲基文拉法辛（由CYP3A4介导）。与P-糖蛋白运输蛋白相互作用证据少，且无直接证据表明发生代谢异构化。由于CYP2D6代谢极少，去甲文拉法辛相比文拉法辛具有优势：一项交叉研究显示，CYP2D6广泛代谢者和弱代谢者血浆峰浓度无差异；而文拉法辛的疗效受CYP2D6代谢状态显著影响。去甲文拉法辛有50 mg或100 mg缓释片，每日一次口服。50 mg剂量已显示治疗效应，减少滴定需求。肝损伤患者一般无需调整剂量，但中重度肝损伤建议最大剂量100 mg/天。肾损伤患者起始50 mg/天通常安全，但严重肾损伤（肌酐清除率<30 mL/min）建议隔日50 mg。因年龄增长导致肾功能自然下降，临床医生应基于肾功能而非年龄确定老年患者剂量，标准50 mg/天被认为是安全的。

**4 疗效**
推荐剂量为50 mg/天，必要时可增至100 mg/天。九项短期安慰剂对照临床试验（共4279例成年MDD门诊患者）评估了疗效，其中1714例接受50 mg，870例接受100 mg，1695例接受安慰剂。多项汇总分析显示，50 mg/天组在第1周（p=0.0129）和第2周（p=0.0002）即表现出显著更大的17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D₁₇）评分降低，并维持至第8周（p<0.0001）。早期症状改善（第2周）显著预测第8周缓解。50 mg/天和100 mg/天均显著改善抑郁症状、反应率和缓解率（第8周反应率定义为HAM-D₁₇评分降低≥50%，缓解率定义为最终评分≤7）。与文拉法辛的间接比较显示，两者在HAM-D₁₇评分变化、反应率和缓解率方面无显著差异。与另一种SNRI度洛西汀（Duloxetine）60 mg/天的非劣效性试验表明，两者疗效相当。对能量和倦怠症状的汇总分析显示，去甲文拉法辛显著改善相关结局（基于HAM-D₁₇和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表[MADRS]），早期改善与第8周总体抑郁结局改善相关。在就业成年人中，去甲文拉法辛改善疲劳和低能量，且这些变化独立预测工作功能改善。在认知领域，8周治疗（50-100 mg/天）显著改善主观认知功能（使用不列颠哥伦比亚认知抱怨量表，Cohen's d=1.24）并改善工作功能。一项12周安慰剂对照研究显示，50 mg/天显著改善工作记忆质量（Cohen's d=0.52），但未影响注意力持续性或连续性。一项开放标签研究（50-150 mg/天）显示，在SSRI应答不足的MDD患者中，12周后注意力/工作记忆（Cohen's d=0.50）、处理速度（Cohen's d=0.60）和主观认知缺陷（Cohen's d=1.67）显著改善，且独立于抑郁症状改善程度。去甲文拉法辛还改善功能结局，如HAM-D₁₇工作/活动项目评分显著优于安慰剂。在就业成年人中，12周治疗（50 mg/天）使职业和身体功能改善（如HAM-D₁₇工作/活动项目p=0.04，精神运动迟滞因子p=0.01，工作生产力与活动损害问卷出勤项目p=0.04），且功能改善与总体抑郁评分变化高度相关。在另一项研究中，36例就业患者经8周开放标签治疗后，77%达到MADRS反应标准，49%缓解，工作生产力显著改善。去甲文拉法辛还显著改善总体幸福感（世界卫生组织五项幸福感指数[WHO-5]）和生活质量（生活质量享受与满意度问卷）。在非精神合并症患者中，包括代谢综合征和甲状腺刺激激素（TSH）水平升高者，去甲文拉法辛50 mg/天或100 mg/天均显著降低HAM-D₁₇总分，且代谢综合征或TSH状态不显著预测治疗反应或缓解。在围绝经期和绝经后女性中，去甲文拉法辛显著改善抑郁症状、MADRS和希恩残疾量表总分，并提高反应和缓解率。

**5 安全性**
去甲文拉法辛的耐受性总体良好，与其他SNRI一致。不良反应多在治疗第一周出现，通常为轻中度，且呈剂量相关性。九项试验汇总分析中，86.3%的给药组报告AEs（安慰剂74.5%），恶心最常见（31.9% vs 10.5%），但通常轻中度且第一周后减少。给药组12%因AEs停药，但50 mg/天剂量下停药率仅4%（与安慰剂3%相似）。与度洛西汀的头对头研究显示，去甲文拉法辛组治疗相关AEs发生率更低（67.5% vs 83.4%），且恶心、头晕、嗜睡、口干、便秘、乏力、焦虑等发生率显著更低。性功能障碍方面，自发报告发生率较低，但男性勃起功能障碍（7%）和延迟射精（5%）较常见；一项自然研究显示，一线治疗或换药后性功能障碍发生率下降。体重变化方面，短期治疗中位体重减少-0.82 kg（安慰剂+0.05 kg），长期治疗中体重变化极小且无临床显著性。心血管安全性方面，短期治疗中收缩压和舒张压轻度升高，但11个月长期研究（50 mg/天）中未观察到显著变化。去甲文拉法辛无校正QT间期延长警告，支持其心血管安全性。无临床证据表明导致静坐不能，仅极少数病例报告。因其药代动力学特征（有限肝代谢、低CYP参与、肾排泄为主），药物相互作用风险低，适用于肝损伤、酒精使用障碍或合并使用他莫昔芬、美沙酮的患者。一项真实世界回顾性多中心研究显示，12个月时去甲文拉法辛的依从性显著高于其他SSRI/SNRI（67.9% vs 59.9%，OR=1.66），治疗持续性数值更高（34.8% vs 26.4%），急诊就诊和精神科咨询次数显著更少。但停药症状风险可能较高，一项系统综述显示去甲文拉法辛和文拉法辛的停药症状事件率最高（任何严重程度0.40，严重症状0.056），建议逐渐减量。自杀风险方面，汇总分析显示去甲文拉法辛组与安慰剂组在自杀相关事件或自杀意念恶化方面无显著差异，且上市后数据中其相对于氟西汀的自杀报告风险降低。

**6 去甲文拉法辛在重度抑郁症管理中的地位**
咨询委员会指出，尽管指南通常推荐SSRI作为一线，但去甲文拉法辛具有多项优势：相比文拉法辛，对去甲肾上腺素转运体更平衡的选择性，使低剂量（如50 mg/天）即可发挥去甲肾上腺素能活性；极少经CYP酶代谢，尤其CYP2D6，导致更可预测的药代动力学和更低药物相互作用风险；耐受性良好，包括性功能障碍和体重增加等常见AEs发生率低，可能改善长期依从性；起效快，第一周即可见症状缓解，且早期反应预测后续缓解；对疲劳、低能量和认知损害特别有效，与功能恢复相关；多数患者无需滴定，标准50 mg/天即达治疗效应，简化剂量方案。基于药理和临床特征，去甲文拉法辛特别适用于：中重度MDD需快速起效者、伴或不伴焦虑者、有停药风险者、多重用药或非精神合并症者、肝损伤患者。快感缺失、疲劳和认知功能障碍是其特别有效的症状。专家临床经验表明，去甲文拉法辛的额外去甲肾上腺素能效应有助于改善能量、动机和认知处理，对工作年龄成年人和职业功能受损者有价值。证据还显示其对高焦虑水平MDD有效，但伴显著强迫或反刍症状者可能仍首选SSRI。由于CYP2D6代谢极少，去甲文拉法辛是多重用药患者的更安全选择，包括代谢综合征、心血管疾病、肝损伤和肾损伤患者。合并酒精使用的患者也被视为适合一线治疗，因其可预测的代谢和低药物相互作用。围绝经期女性因体重增加风险低和耐受性良好而获益。快速起效对需要快速症状缓解者（如工作专业人士和年轻患者）有利。在初级保健中，因其易用性、无需滴定和可预测药代动力学，是实用选择，尤其适用于老年合并症患者、年轻需快速反应者及多药治疗者。无需因肝损伤调整剂量，仅严重肾损伤需最小调整，使其适合器官功能障碍患者。临床建议包括：定期监测血压，尤其有高血压史者；停药时通过主动沟通和精心计划的减量策略（缓慢减量，必要时隔日给药）管理停药症状。

**7 结论**
对于MDD患者，一线抗抑郁药的谨慎选择至关重要，应基于临床特征、合并症、既往治疗反应、耐受性和患者偏好。去甲文拉法辛独特的药理学特征和临床益处使其成为广泛患者的实用、有效且耐受良好的抗抑郁药。它特别适用于快感缺失、疲劳、认知功能障碍、多重用药、酒精使用和非精神合并症患者，以及围绝经期和绝经后女性。此外，其可预测的药代动力学、快速起效和易用性使其成为精神科和初级保健环境中的有价值选择。