中国儿童及青少年季节性流感疫苗的安全性特征：五项临床研究的汇总分析

《Infectious Diseases and Therapy》：Safety Profiles of Seasonal Influenza Vaccines in Chinese Children and Adolescents: A Pooled Analysis of Five Clinical Studies

　　

摘要 背景(Introduction)：安全性顾虑仍是儿童流感疫苗接种的重要障碍，但不同疫苗平台、价数(Valency)及接种途径之间可直接比较的证据有限。本研究比较了五种季节性流感疫苗在中国儿童及青少年中的安全性特征。 方法(Methods)：研究人员汇总了五项临床研究中6–17岁参与者的个体水平安全性数据。采用Clopper–Pearson法估算不良事件(Adverse Event, AE)发生率及其95%置信区间(Confidence Interval, CI)，并使用多因素Logistic回归模型比较AE风险。 结果(Results)：在2885名参与者中，总体AE发生率为23.1%(95% CI, 21.6–24.7%)。3级AE少见(≤1.1%)，未报告严重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)。各疫苗平台AE谱不同：灭活疫苗(Inactivated Influenza Vaccine, IIV)主要与发热(Pyrexia)及注射部位反应相关，而三价减毒活流感疫苗(Trivalent Live Attenuated Influenza Vaccine, LAIV3)以流涕(Rhinorrhea)、咳嗽及鼻塞(Nasal Congestion)为特征。与三价裂解灭活疫苗(Trivalent Inactivated Split-virion Vaccine, IIV3-split)相比，四价亚单位灭活疫苗(Quadrivalent Inactivated Subunit Vaccine, IIV4-subunit)发生任意AE(aOR, 0.52; 95% CI, 0.35–0.79)及局部AE(aOR, 0.30; 95% CI, 0.17–0.52)的风险更低。 结论(Conclusions)：五种疫苗均显示可接受的短期安全性，且具平台特异性反应原性(Reactogenicity)模式。在灭活疫苗中，四价亚单位制剂显示出相对更好的局部耐受性优势。

论文解读：中国儿童及青少年季节性流感疫苗的安全性特征——五项临床研究的汇总分析

该研究原文发表于Infectious Diseases and Therapy。

研究背景与目的

季节性流感(Seasonal Influenza)在儿童及青少年中疾病负担沉重，且是社区传播的重要源头，但中国人群流感疫苗接种率极低（约2.47%–3.16%）。安全性担忧是家长拒绝或犹豫给孩子接种流感疫苗的主要障碍之一。然而，现有证据多局限于同类疫苗内的两两比较，缺乏跨越不同疫苗平台（裂解vs亚单位vs减毒活疫苗）、不同价数（三价Trivalent vs四价Quadrivalent）及不同接种途径（肌注Intramuscular vs鼻内Intranasal）的直接可比安全性数据。为此，研究人员整合五项既往临床研究的个体水平数据，系统描述和比较五种中国常用季节性流感疫苗在6–17岁人群中的短期安全性特征，为疫苗选择和风险沟通提供循证依据。

主要技术方法

研究人员对江苏省疾病预防控制中心完成的五项临床研究（注册号CTR20140761、CTR20131614、NCT02710409、NCT06609811、CTR20244333）进行回顾性汇总分析。研究对象为6–17岁、接种至少一剂研究疫苗且有可评估安全性记录的受试者，最终纳入2885人，涵盖五种疫苗：三价裂解灭活疫苗(IIV3-split)、三价亚单位灭活疫苗(IIV3-subunit)、四价裂解灭活疫苗(IIV4-split)、四价亚单位灭活疫苗(IIV4-subunit)及三价减毒活流感疫苗(LAIV3, 鼻喷)。安全性终点经统一标准化，AE严重程度按NMPA《疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》判定，采用MedDRA v26.1编码。AE发生率用Clopper–Pearson法计算95% CI；采用多因素Logistic回归分析各因素与AE的关联，并以IIV3-split为参照计算校正比值比(adjusted Odds Ratio, aOR)，因各组样本量不均使用基于组比例的标准化加权平衡贡献，并做敏感性分析验证稳健性。

研究结果

基线特征

共纳入2885名6–17岁受试者（平均年龄11.1±3.1岁，男性50.5%）。各疫苗组性别及合并症分布相似，年龄、BMI及超重/肥胖状态组间差异显著（P<0.001）。各组样本量为：IIV3-split 1244人、IIV3-subunit 90人、LAIV3 198人、IIV4-split 780人、IIV4-subunit 573人。

不良事件总发生率与严重性

28天内任意AE总体发生率为23.1%（95% CI, 21.6–24.7%），各组介于17.5%（IIV4-subunit）至32.2%（IIV3-subunit）。3级AE在各组均≤1.1%，主要为发热和注射部位红斑/疼痛/肿胀，未报告严重不良事件(SAE)。多因素回归显示，与参照组IIV3-split相比，仅IIV4-subunit发生任意AE(aOR=0.52, 95% CI 0.35–0.79, P=0.002)和局部AE(aOR=0.30, 95% CI 0.17–0.52, P<0.001)的校正风险显著降低，其余疫苗组与参照组无统计学差异。

不同疫苗平台的AE谱特征

灭活疫苗(IIVs, 肌注)主要AE为发热（IIV3-split 15.4%、IIV3-subunit 13.3%、IIV4-split 16.3%）和注射部位反应；其中IIV3-subunit注射部位疼痛(13.3%)和红斑(5.6%)高于其他灭活组，IIV4-subunit发热仅2.8%且局部反应最低。LAIV3(鼻内给药)主要表现为鼻咽及上呼吸道症状——流涕12.6%、咳嗽8.6%、鼻塞6.6%，发热少见(2.0%)，其发热率显著低于除IIV4-subunit外的灭活组，咳嗽发生率高于IIV3-split和IIV4-split组。系统器官分类(System Organ Class, SOC)显示灭活疫苗AE多归为"全身性疾病及给药部位各种反应"，LAIV3多归为"呼吸系统、胸和纵隔疾病"，IIV4-subunit两组SOC发生率接近(约7.5%–7.7%)。

AE时间分布模式(Temporal Patterns of AEs After Vaccination)

局部AE（肌注组为注射部位反应，LAIV3为鼻咽症状）多集中于接种后0–2天达峰，7天左右趋近稳定；全身AE也多在0–2天出现并快速下降，但28天累积曲线有轻微持续上升。发热在IIV3-split和IIV4-split组接种当日达峰，在IIV4-subunit和LAIV3组全程维持低水平。各组局部AE中位发生时间及持续时间无显著差异，仅发热中位发生时间组间有差异。

安全性比较及相关影响因素(Safety Comparison and Factors Associated with AEs)

多因素Logistic回归表明性别与各类AE（任意AE、≥3级AE、全身AE、局部AE）均无显著关联。年龄增长与≥3级AE(aOR=0.79, 95% CI 0.66–0.96, P=0.017)及全身AE(aOR=0.96, 95% CI 0.92–0.99, P=0.013)风险降低显著相关，与任意AE和局部AE无显著关联。超重/肥胖状态经敏感性分析未显示与任一AE类别存在一致关联。

讨论与结论翻译

本汇总分析发现五种季节性流感疫苗在6–17岁儿童及青少年中均具可接受短期安全性，总AE发生率17.5%–32.2%，3级AE≤1.1%，无SAE。大多数AE为轻中度、自限且接种后48小时内发生。灭活疫苗主要伴发热和注射部位反应，其中四价亚单位疫苗(IIV4-subunit)整体及局部反应风险最低，提示亚单位疫苗在灭活疫苗类别中具有局部耐受性优势，可能与其含更纯化血凝素(Hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase, NA)、少内部病毒组分有关。LAIV3以流涕、咳嗽、鼻塞等上呼吸道症状为主，属其鼻内给药及黏膜免疫激活的特征性表现而非额外安全负担。同技术平台内三价与四价疫苗短期安全性大致相当。年龄较小与全身及重度AE风险略高相关，性别和超重/肥胖未显示显著影响。研究局限包括部分亚组样本偏小、合并不同年份和设计的研究存在残差异质性、IIV4-subunit组部分协变量缺失、未纳入6岁以下儿童及仅观察28天短期安全性。结论：五种季节性流感疫苗在6–17岁人群中均显示可接受短期安全性，大多数为轻度和自限性；灭活疫苗中亚单位制剂具相对局部耐受优势，LAIV3以上呼吸道症状为特征。上述发现可为儿科流感疫苗接种实践中的安全性沟通和疫苗实施提供参考。