小分子化合物0242对LPS诱导的神经炎症及P301S Tau转基因小鼠的保护作用

《Neurochemical Research》：The Protective Effects of Small-Molecule Compound 0242 Against LPS-Induced Neuroinflammation and in P301S Tau Transgenic Mice

　　

摘要

神经炎症和tau蛋白异常是阿尔茨海默病进展的主要驱动因素，因此需要多靶点治疗策略。本研究评估了从小檗碱骨架优化而来的新型小分子衍生物0242的疗效及其作用机制。在脂多糖刺激的BV-2小胶质细胞中，0242处理显著抑制了细胞活化及一氧化氮的释放，且无细胞毒性，同时降低了促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的mRNA水平。转录组分析显示，0242通过增强NF-κB、TLR和JAK-STAT等核心信号通路来调控LPS诱导的炎症基因表达，同时上调铜蓝蛋白（Cp）和Bcl2a1b等细胞保护基因的表达。在体内实验中，给小鼠口服0242可减轻LPS诱导的急性神经炎症模型中海马区星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。此外，在雌性P301S tau转基因小鼠中，0242处理显著提升了其自主活动能力和识别记忆能力。组织学和生化分析进一步证实，0242能够抑制海马区胶质细胞的活化，并降低前额叶皮层中的总tau蛋白水平。总体而言，这些研究结果表明，0242可通过调节多种免疫信号通路发挥强大的抗神经炎症作用，进而有效缓解阿尔茨海默病中的tau蛋白异常。

图表摘要

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