《Neurology》：Association of Changes in Intrinsic Capacity With Cognitive Decline and Dementia: A Prospective Cohort Study
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摘要：既往研究发现内在能力（IC）是痴呆的重要危险因素，但这些研究仅关注基线IC，未考虑IC的动态变化。本研究旨在探讨IC变化与认知衰退及痴呆的关联，并评估这些关联是否因种族而异。研究人员利用健康与退休研究（HRS）数据开展队列研究，通过反映4个领域的7项因素
摘要：既往研究发现内在能力（IC）是痴呆的重要危险因素，但这些研究仅关注基线IC，未考虑IC的动态变化。本研究旨在探讨IC变化与认知衰退及痴呆的关联，并评估这些关联是否因种族而异。研究人员利用健康与退休研究（HRS）数据开展队列研究，通过反映4个领域的7项因素计算IC缺损评分。IC变化通过比较基线与第二次调查时的IC状态进行评估。认知衰退通过基于记忆、执行功能和定向的标准化z评分计算进行评估。痴呆通过自我报告的医生诊断或基于认知评分的替代方法进行诊断。采用线性混合效应模型和Cox模型分析IC变化与认知衰退及痴呆的关联。研究纳入7,744名参与者（男性：42.4%，平均年龄：75.6岁），中位随访时间为8.9年。与维持稳健IC状态的参与者相比，IC状态进展为缺损状态的参与者表现出加速的全局认知衰退（β，?0.025；95% CI ?0.036至?0.015）和增加的痴呆风险（风险比[HR]，1.38；95% CI 1.10–1.72）。相反，与IC稳定缺损的参与者相比，从IC缺损恢复至稳健状态的参与者表现出减缓的全局认知衰退（β，0.010；95% CI 0.001至0.019）和降低的痴呆风险（HR，0.84；95% CI 0.72–0.98）。此外，基线IC与认知衰退及痴呆的关联在黑种人参与者中相较于白种人参与者似乎更强（交互作用p=0.011）。IC缺损恢复至稳健状态后显著减缓的全局认知衰退仅在黑种人参与者中观察到。
**研究背景与研究意义**
随着全球老年人口数量的快速增长，痴呆等老年综合征的患病率及其带来的疾病负担对实现健康老龄化构成严峻挑战。2019年，世界卫生组织发布了老年人整合照护（ICOPE）指南，强调优化内在能力（intrinsic capacity, IC）是促进健康老龄化的最重要关注点。IC涵盖了个体身体和心理能力的连续谱，被划分为五个核心领域：心理能力、感觉能力、认知能力、运动能力及生命力。越来越多的证据表明，IC缺损会增加不良健康结局的风险，是多种年龄相关疾病如残疾、心血管疾病和全因死亡率的预测因子。在人口老龄化日益加剧的背景下，维持健康脑功能已成为公众日益关注的焦点，而识别有效预防认知衰退或痴呆的策略具有重要意义。阐明IC与认知功能之间的关联，将为老年人群认知衰退和痴呆的预防与管理提供新线索。
既往研究已证实IC缺损会增加新发痴呆的风险，但这些研究主要聚焦于单次基线IC评估，未考虑随访期间IC纵向变化过程。与单次基线评估相比，考察IC状态变化能够提供更完整的动态时序关联图景，包括IC的渐进性变化如何与认知衰退和痴呆相关联。值得注意的是，已有研究表明IC缺损可能通过适当干预得到逆转。因此，考察从IC缺损中恢复的人群其认知衰退速度和痴呆风险，将为IC靶向干预在临床和认知照护中的价值提供重要证据支持。此外，痴呆的负担在不同群体中并非均匀分布，老年黑种人和西班牙裔成年人的痴呆发病率和患病率高于白种人同龄人，这种差异源于血管危险因素、教育水平、社会经济劣势、医疗保健获取受限等多种因素，而这些因素也可能影响IC。因此，考察IC变化与认知衰退及痴呆的关联是否因种族而异，对于支持针对不同人群制定适配性干预措施至关重要。基于上述背景，研究人员利用健康与退休研究（HRS）数据，旨在探讨IC状态变化与认知衰退和新发痴呆风险的关联，并进一步评估这些关联是否因种族而异。
**主要技术方法**
本研究的数据来源于HRS，这是一项针对美国50岁及以上老年人的大型全国性代表性研究。基线设定为第8波调查（2006年），第二次调查为第9波（2008年），用于评估IC变化，结局随访至第15波（2020年）。IC缺损评分基于7项反映4个领域（心理领域：抑郁和睡眠不安；感觉领域：视力问题和听力障碍；生命力领域：握力和体重指数；运动领域：步行速度）的因素计算，采用二分类评分（缺损记1分，保留能力记0分），总分范围为0–7分。IC状态分为稳健（IC缺损评分=0）和缺损（IC缺损评分≥1）两类，IC变化状态据此分为四类：稳定稳健、稳健转缺损、缺损转稳健、稳定缺损。认知功能通过记忆、执行功能和定向三个领域的标准化z评分进行评估，全局认知功能为三项测试z评分的平均值再标准化。痴呆诊断依据自我报告的医生诊断或基于认知评分的替代方法（认知评分≤6分定义为痴呆）。统计分析采用线性混合效应模型评估IC变化与认知衰退（标准差/年）的纵向关联，采用Cox比例风险回归模型评估与痴呆风险的关联，并通过交互项检验种族的效应修饰作用，同时采用随机森林多重插补法处理缺失数据。
**研究结果**
*基线IC与认知衰退及痴呆的关联*
调整多变量后，较高的IC缺损评分与加速的全局认知衰退相关（β, ?0.011; 95% CI ?0.013至?0.008）。IC缺损评分≥3分的参与者相较于0分者表现出显著加速的全局认知衰退（β, ?0.030; 95% CI ?0.041至?0.002）。在痴呆风险方面，IC缺损评分每增加一个单位，痴呆风险增加16%（HR, 1.16; 95% CI 1.11–1.22)；IC缺损评分≥3分的参与者痴呆风险显著升高（HR, 1.70; 95% CI 1.43–2.02）。
*IC变化与认知衰退及痴呆的关联*
与稳定稳健的参与者相比，IC状态进展为缺损者表现出显著加速的全局认知衰退（β, ?0.025; 95% CI ?0.036至?0.015），新发痴呆风险亦显著增加（HR, 1.38; 95% CI 1.10–1.72）。相反，与稳定IC缺损者相比，从IC缺损恢复至稳健状态的参与者表现出显著减缓的全局认知衰退（β, 0.010; 95% CI 0.001至0.019）和降低的痴呆风险（HR, 0.84; 95% CI 0.72–0.98）。按总IC评分和IC评分变化分组的分析显示，较高组别的参与者认知衰退更快、痴呆风险更高，趋势检验均具有统计学显著性。
*种族差异分析*
基线IC与种族存在显著的交互作用（交互作用p=0.011），但IC变化与种族的交互作用不显著（所有交互作用p>0.050）。在按种族分层的模型中，基线IC与认知衰退和痴呆的关联在黑种人参与者中相较于白种人参与者似乎更强。值得注意的是，IC缺损恢复至稳健状态后显著减缓的全局认知衰退仅在黑种人参与者中观察到（β, 0.036; 95% CI 0.008–0.063）。
*敏感性分析*
IC变化与认知衰退各子领域（定向、执行功能、记忆）的关联与主分析结果相似，但IC缺损恢复至稳健状态与减缓衰退的关联仅在定向领域观察到。进一步调整基线IC、调整基线z评分、排除随访前2年发生痴呆的参与者以及排除协变量数据缺失的参与者后，结果均与主分析一致。
**讨论与结论**
本研究的主要发现是：IC缺损状态的进展与加速认知衰退和增加痴呆风险相关，而IC缺损状态的恢复则与减缓认知衰退和降低痴呆风险相关。这些结果支持将IC视为认知衰退和痴呆的独立危险因素。
IC与痴呆关联的潜在机制涉及多个方面，包括炎症过程、营养因素、血管影响、社会因素和代谢影响。IC缺损如听力损失、抑郁和睡眠不安会增加认知储备降低的风险，而认知储备减少已被证实是痴呆的危险因素。相反，维持稳健IC的个体可能耐受更高程度的神经病理负荷，同时认知衰退速度减缓。
种族差异方面，基线IC与认知衰退和痴呆的关联在黑种人参与者中更强，且IC缺损恢复后显著减缓认知衰退的效果仅在黑种人参与者中观察到。这可能归因于黑种人群体在社会经济暴露、血管风险特征和认知储备方面存在差异。黑种人常面临更大的累积社会经济劣势、更高的血管风险和较低水平的认知储备，这可能使IC的作用效应更为显著。
本研究具有重要的临床和公共卫生意义。研究发现稳定IC缺损的参与者相较于稳定稳健者每年全局认知衰退0.036个标准差，考虑到0.5个标准差的改变被广泛认为具有临床相关性，这意味着稳定缺损者在约14年后将出现具有临床意义的认知改变。IC缺损是一种可逆状态，靶向IC的干预措施应被开发和实施以恢复IC，从而保护神经认知功能。
本研究的优势在于关注了随访期间IC状态的变化而非仅评估单次基线，且采用了大型双种族社区居住老年样本，随访时间较长，并进行了多次标准化认知评估。局限性包括IC因素主要基于自我报告且每轮调查仅测量一次、痴呆发病信息来自自我报告或基于评分的替代方法可能存在测量误差，以及两波数据可能不足以识别IC长期轨迹与认知功能的纵向关系。
在该队列研究中，IC缺损状态的进展与加速认知衰退和增加新发痴呆风险相关，而IC缺损状态的恢复与减缓认知衰退和降低痴呆风险相关。这些发现支持制定精准预防策略以延缓IC缺损进展，timed干预措施以逆转IC缺损，从而在认知实践中发挥重要作用。
