《British Journal of Cancer》：Oligometastatic neuroendocrine tumors: characteristics and prognosis
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引言
神经内分泌肿瘤（NET）中的少转移性疾病（OMD）迄今几乎未被系统研究，目前尚不清楚OMD应如何影响治疗决策。
方法
本项回顾性分析的主要目标，是评估胃肠胰（GEP）来源NET G1/G2患者中OMD状态的临床特征及其预后价值。
结果
总体研究
引言
神经内分泌肿瘤（NET）中的少转移性疾病（OMD）迄今几乎未被系统研究，目前尚不清楚OMD应如何影响治疗决策。
方法
本项回顾性分析的主要目标，是评估胃肠胰（GEP）来源NET G1/G2患者中OMD状态的临床特征及其预后价值。
结果
总体研究队列共纳入190例患者。29%的患者出现OMD（n?=?55），其中58%（n?=?32）为同时性少转移。多数患者的少转移局限于单一器官（95%），且主要累及肝脏（83%，即n?=?43/52）。自确诊起计算的中位总生存期（OS，总生存期）为117.5个月（95%置信区间（CI）102.4–149.1个月）。自首次发生转移起计算，中位OS为102.4个月（95% CI 98.3–117.5个月）；少转移患者（117.5个月）较多转移患者（100.2个月）并未显示显著更长的生存。24/55例患者（44%）接受了少转移灶的局部区域治疗（locoregional treatment），与未接受此类治疗者相比，其生存呈非显著性延长趋势（125.4个月 vs 99.7个月）。
结论
上述结果提示，在NET中，转移灶绝对数量较少这一特征本身未必是明确的预后因素。局部区域治疗能否使相当比例的少转移性NET患者获得长期无病生存，目前仍属未知。
本文发表于《British Journal of Cancer》，聚焦胃肠胰来源高分化神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）中少转移性疾病（oligometastatic disease，OMD）的临床表型及预后意义。少转移概念提出后，已在多种实体瘤中被视为介于局限性疾病与广泛播散之间的中间生物学状态，理论上这类患者可能从根治意图的局部消融或切除治疗中获益。然而在NET领域，该概念的证据基础仍然薄弱。尽管现行指南已将肝转移切除、射频消融（RFA）或经动脉栓塞（TAE）等局部区域治疗纳入考虑范围，但NET天然病程较长、肿瘤生长较慢、远处播散谱复杂，导致“转移灶数量较少”是否真正代表一种预后更优、可被局部强化治疗改变自然病程的状态，仍缺乏清晰结论。正因如此，研究人员开展本研究，旨在系统描述NET中OMD的频率、器官分布、时间演变与生存特征，并评估OMD及局部区域治疗是否与更佳预后相关。
本研究为单中心回顾性队列分析，纳入2010年1月至2023年10月期间于维也纳医科大学接受治疗的190例转移性胃肠胰（GEP）来源NET G1/G2或推测原发于GEP部位的原发灶不明肿瘤（CUP）患者。研究对象在病程任一点均存在远处转移。研究人员将OMD定义为常规影像学上检出的转移灶数≤5个，且累及≤3个不同器官，包括远处淋巴结但不包括局部淋巴结；弥漫性浆膜播散或弥漫性骨髓受累则归入多转移性疾病（PMD）。研究主要比较少转移与多转移患者的人群特征、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并描述少转移患者的转移部位、数量、大小及疾病状态转化。总体结果显示，OMD在该类NET中并不少见，但其预后优势有限，且未达到明确统计学显著性；局部区域治疗虽显示出延长生存的数值趋势，但尚不能据此确认明确获益。这一结论对于NET转移模式的理解和临床决策具有重要意义，提示不能仅凭“少数转移灶”这一表面特征来判断预后或决定治疗强度，更需要结合可切除性、疾病分期、功能状态及系统治疗背景综合评估。
研究所用主要关键技术方法较为清晰。首先，基于维也纳医科大学电子病历建立回顾性临床队列，纳入190例转移性GEP-NET G1/G2或GEP来源可能性较高的CUP患者。其次，采用正电子发射断层显像（PET）/计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）常规影像报告提取转移灶数量、大小、部位及时间分布，并据此判定OMD或PMD。再次，运用Kaplan-Meier法进行OS与PFS生存分析，采用log-rank检验比较亚组差异，并以Fisher确切检验和Wilcoxon秩和检验进行基线特征比较。
以下根据正文结果部分的小标题，对研究发现作凝练解读。
Patient characteristics
研究共纳入190例转移性NET患者，女性89例、男性101例，确诊时中位年龄60岁。绝大多数患者初始体能状态良好，91%为美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）0分，80%初诊即为IV期。原发部位以小肠最常见（52%），其次为胰腺（33%）；组织学分级以NET G2为主（61%），NET G1占31%，Ki-67中位指数为5%。39%存在功能性肿瘤症状，68%接受过NET相关手术。系统治疗一线以生长抑素类似物（SSA）最常见，占77%，其后为肽受体放射性核素治疗（PRRT）、依维莫司（everolimus）及其他治疗。该部分结果说明研究队列主要由高分化、增殖活性较低、病程相对缓慢的GEP-NET构成，符合临床常见人群特征。
在转移分布方面，初诊时145/186例患者已存在远处转移，最常见部位为肝脏。随访全过程中，所有患者均出现远处转移，肝脏依旧是最主要的转移器官，其后依次为远处淋巴结、骨、腹膜和肺，未见脑转移记录。这提示GEP-NET的远处播散以肝脏受累为核心，为后续局部肝定向治疗分析奠定基础。
Comparison of oligometastatic and polymetastatic patients
在190例患者中，55例（29%）在病程某一时点被归类为OMD。与PMD患者相比，OMD患者确诊时更常具有ECOG 0分、较低分期，且更高比例接受原发灶切除，差异具有统计学意义；而性别、年龄、原发部位、分级、Ki-67、功能性和一线治疗并无显著差异。该结果表明，OMD患者在若干基线特征上天然更“有利”，这些因素本身也可能与较长生存相关，因此单纯比较少转移与多转移患者生存时，需要警惕基线不平衡对解释的影响。
Characterization of the oligometastatic state
55例OMD患者中，32例（58%）为同时性少转移，23例为异时性少转移；在初诊无转移的患者中，约半数于中位42.6个月后发展为异时性少转移。就整体队列而言，17%的患者在初诊时即为OMD。观察结束时，44%的OMD患者仍维持少转移状态，而56%最终转变为PMD；其中，初诊即为少转移者在中位32.5个月后终止OMD状态，初诊无转移后再出现OMD者则在中位48.4个月后进展为PMD。该发现说明，NET中的OMD并非稳定不变的终末状态，超过半数患者会在长期随访中进入更广泛的播散阶段，因此其生物学意义更接近一种暂时性疾病阶段，而非必然可治愈的固定亚型。
就影像学表型而言，OMD最常见于肝脏。肝转移灶最长径中位数为20 mm，且部分患者肝转移灶可达50–130 mm。肝少转移患者中，4–5个转移灶的情况较其他器官更常见；骨、淋巴结或肺少转移通常不超过3个病灶。约三分之一的OMD患者仅有1个转移灶，27%有2个，20%有3个，4个或5个各占9.1%。更值得注意的是，95%的OMD患者仅累及1个器官，其中83%为肝脏。该部分结果明确指出，NET中的OMD在空间分布上高度偏向单器官、尤其单器官肝转移，这使肝定向治疗成为最具现实意义的局部治疗场景。
Survival analyses
整体队列自确诊起的中位OS为117.5个月，自首次转移起的中位OS为102.4个月，自一线治疗开始起的中位OS为90.2个月，自一线姑息系统治疗开始起的中位PFS为26.8个月；反向Kaplan-Meier法估算的中位随访时间达114.2个月。长期随访使得本研究具备较好观察疾病自然史的基础。
在经典预后因素方面，初诊即有转移者的OS显著短于初诊无远处转移者；初始分期越高，预后越差；ECOG 0分患者显著优于ECOG≥1者；接受原发灶切除者OS显著优于未手术者。这些结果再次验证了疾病负荷、体能状态与手术选择在NET中的重要预后价值。
对于研究核心问题，OMD患者自首次转移起的中位OS为117.5个月，数值上长于de novo PMD患者的100.2个月，但差异未达到统计学显著性（p?=?0.055）。从治疗开始起计算OS时，两组并无差异。PFS方面，OMD患者中位PFS为19个月，反而在数值上短于PMD患者的31.7个月，但同样无统计学差异。进一步分析显示，单转移灶（monometastatic）患者相较非单转移灶患者也未表现出显著生存优势。综合来看，本研究未能证明“少转移”或“单转移”本身构成明确的独立有利预后标志，这也是全文最关键的结果之一。
Locoregional treatment of oligometastases
55例OMD患者中，24例接受局部区域治疗，其中22例接受肝转移切除，另有少数患者接受选择性内放射治疗（SIRT）、栓塞、RFA或经动脉化疗栓塞（TACE）。在全随访期内，接受局部区域治疗者有46%转化为PMD，而未接受转移灶定向治疗者为65%，差异未达统计学显著性。以首次转移后12个月作为landmark时间点分析时，12个月内接受肝定向治疗的OMD患者中位OS为125.4个月，未接受者为99.7个月，呈现数值性延长但无统计学显著性。该结果提示，局部区域治疗可能使一部分精选OMD患者受益，但在本研究样本量和回顾性设计条件下，证据强度仍不足以得出确定结论。
讨论部分指出，本研究最重要的启示在于：与初诊是否存在远处转移相比，转移灶数量多少对NET预后的解释力可能有限。OMD患者虽然生存呈改善趋势，但由于其基线体能状态更优、初始分期更低、原发灶切除比例更高，这种趋势未必完全归因于“少转移”这一状态本身。研究人员据此提出，在NET中，转移灶绝对数目可能不是最关键的指标，转移灶的可根治性处理能力或许更重要。此外，NET生长缓慢、可能早期即存在影像学不可见微转移，也使得单纯依赖局部治疗实现长期无病状态的可行性受到质疑。文章同时强调，高敏感度影像，尤其Ga68-DOTATATE PET，在OMD判定中可能具有重要价值；液体活检如循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）未来也可能帮助识别表面少转移、实则已存在隐匿微转移的患者。研究局限性包括单中心回顾性设计、依赖常规影像报告而缺乏标准化OMD评估、不同观察者与影像模式异质性、样本量相对有限，以及未进行多重检验校正。
研究结论部分可译为：总之，本研究数据提示，少转移性NET患者以及接受肝定向治疗的患者在结局方面均呈现非显著性的较优趋势。鉴于NET生长缓慢且可能存在微转移，肝定向治疗能否使相当比例OMD患者达到无病状态，以及在非功能性NET中单纯降低肿瘤体积是否具有重要意义，在当前系统治疗选择不断增加的背景下仍值得怀疑。仍需进一步证据，最好来自针对OMD治疗策略的随机试验。
