《Haemophilia》：Real-World Outcomes of Prophylaxis With rIX-FP in Germany: A Prospective, Non-Interventional Study in Haemophilia B
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**摘要**
**引言**：albutrepenonacog alfa（rIX-FP）在血友病B患者（PwHB）中的疗效和安全性已在临床试验中得到证实，但仍需要真实世界数据。
**目的**：描述德国血友病B患者使用rIX-FP的真实世界有效性和耐受性。
**摘要**
**引言**：albutrepenonacog alfa（rIX-FP）在血友病B患者（PwHB）中的疗效和安全性已在临床试验中得到证实，但仍需要真实世界数据。
**目的**：描述德国血友病B患者使用rIX-FP的真实世界有效性和耐受性。
**方法**：在德国19个中心进行了一项前瞻性、非干预性研究。2018年3月至2024年2月期间，纳入任何年龄接受rIX-FP治疗的患者。每3–12个月对患者进行一次监测，并随访3年或直至≥100个暴露日。
**结果**：据研究人员所知，这是迄今为止德国针对血友病B患者进行的最大规模的因子替代疗法研究。在完成研究的患者（63/73）中，大多数（80.8%）患有中度或重度血友病B。平均（标准差）观察时间为30.5（8.32）个月。对于任何预防方案，中位（范围）年化出血率（ABR）为0.89（0.0–9.6），年化自发性出血率（AsBR）为0.08（0.0–5.2）。接受7天、10天或14天方案治疗的患者，其中位ABR分别为1.12、0.68和0.13，中位AsBR分别为0.17、0.00和0.06。在94%的病例中（基于最差评估），研究者将总体止血效果评为“良好”或“优秀”。共报告34例患者发生82起不良事件，均被认为与rIX-FP无关。
**结论**：这项德国的多中心、非干预性研究表明，在常规临床实践中，rIX-FP预防治疗对所有年龄的血友病B患者均有效且耐受性良好，并强化了临床试验的结果。
**论文解读文章**
**研究背景与目的**
血友病B（OMIM 306900）是一种罕见的先天性出血性疾病，其特征是凝血因子IX（FIX）活性缺乏或不足。重度血友病患者（定义为血液中FIX水平<1 IU/dL或<1%正常水平）常发生关节、肌肉和内脏器官出血。目前，使用FIX浓缩物进行预防治疗是重度血友病B患者的标准治疗。然而，标准半衰期（SHL）FIX产品的半衰期约为18–24小时，需要频繁静脉输注（每周2–3次），给血友病B患者（PwHB）及其照护者带来沉重的治疗负担，并常导致治疗依从性降低。延长半衰期（EHL）FIX产品通过允许更高的谷水平来降低给药频率，从而可能改善患者的健康相关生活质量和治疗依从性。
rIX-FP（albutrepenonacog alfa，商品名IDELVION，CSL Behring）是一种EHL融合蛋白，包含与人重组白蛋白融合的重组FIX（rFIX）。由于白蛋白通过与新生儿Fc受体（neonatal Fc-receptor）的pH依赖性结合而免受降解，rIX-FP的半衰期较rFIX延长。在一项全球性III期研究中，rIX-FP的平均半衰期为102小时，是既往FIX治疗的4.3倍。临床试验已证实rIX-FP在血友病B患者中的有效性和安全性，但需要常规临床实践中的真实世界数据来评估其实际应用。本研究旨在描述德国血友病B患者使用rIX-FP的真实世界有效性和耐受性数据。
**主要关键技术方法**
这项前瞻性、多中心、非干预性研究在德国19个中心开展。研究纳入2018年3月至2024年2月期间任何年龄、接受rIX-FP治疗的血友病B患者（包括预防性和按需治疗）。患者每3–12个月接受常规监测，并随访3年或至少100个暴露日。主要结局指标为年化出血率（ABR）和年化自发性出血率（AsBR）；次要结局指标包括预防和治疗出血的输注频率和剂量；安全性结局指标包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）及抑制物发生。采用描述性统计方法分析结果，有效性数据集（EFS）包含观察期至少12周的患者。
**研究结果**
**3.1 研究人群**：共纳入73例患者，其中63例完成研究。患者中位年龄27.0（范围1–80）岁，大多数（80.8%）患有中度或重度血友病B（n=59）。平均观察时间为30.5个月。大多数患者（91.8%，n=67/73）启动rIX-FP预防方案，最常见的是7天间隔方案（74.0%），其次为10天（8.2%）和14天（6.8%）方案。儿童和青少年最常用的每周预防剂量为35–50 IU/kg，成人最常用为25–<35 IU/kg。
**3.2 出血率**：接受任何预防方案的患者，中位ABR为0.89（范围0.0–9.6），中位AsBR为0.08（范围0.0–5.2）。7天、10天和14天方案的中位ABR分别为1.12、0.68和0.13；相应中位AsBR分别为0.17、0.00和0.06。儿童、青少年和成人接受任何预防方案的中位ABR分别为2.08、0.86和0.52。研究者将总体止血效果评为“良好”或“优秀”的比例在最佳评估中为100%，在最差评估中为94%。
**3.3 FIX消耗**：儿童和青少年接受任何预防方案的年均FIX消耗量（中位数）相近（分别为2,493.6和2,471.7 IU/kg），成人较低（1,808.6 IU/kg）。每周rIX-FP消耗量（中位数）在儿童、青少年和成人中分别为45.00、43.00和32.50 IU/kg。按严重程度，重度、中度和轻度患者的每周消耗量分别为39.00、28.00和27.50 IU/kg。
**3.4 安全性分析**：共报告34例患者发生82起AE，均被认为与rIX-FP无关。最常见AE为跌倒（8.2%）、关节痛和血肿（各5.5%）。10例患者报告19起SAE，其中4例发生严重出血事件。无患者出现FIX抑制物，无死亡报告。
**3.5 生活质量、患者满意度和缺勤**：Haemo-QoL和Haem-A-QoL问卷结果提示研究开始时生活质量良好，但因随访问卷完成率低，结果需谨慎解读。大多数患者对rIX-FP治疗“非常满意”（52.4%）或“满意”（33.3%），无患者表示“不满意”。血友病相关缺勤天数平均为每年1.6天。
**3.6 既往未治疗患者（PUPs）亚组分析**：9例PUPs中位年龄3.0岁，66.7%为重度血友病B。接受预防治疗的7例儿童（2–12岁）中位ABR为2.16，中位AsBR为0.26；67例出血事件中71.2%仅需一次rIX-FP输注治疗。PUPs中位每周剂量为60.5 IU/kg，年均FIX消耗量为3,324.3 IU/kg。3例PUPs各发生一起非严重AE，无抑制物或药物不良反应报告。
**讨论与结论**
据研究人员所知，这是迄今为止德国针对血友病B患者进行的最大规模的因子替代疗法真实世界研究。研究结果表明，在常规临床实践中，rIX-FP预防治疗对各年龄患者均有效且耐受性良好。超过2年的治疗期间，rIX-FP为所有年龄患者提供了出色的出血控制。尽管7天方案的中位ABR数值上高于10天和14天方案，但这与III期延长研究一致，并不代表rIX-FP有效性降低。短间隔给药可能因患者出血倾向较高而处方。rIX-FP允许根据标签将给药间隔延长至21天，这是目前其他SHL/EHL产品无法实现的。本研究结果与PROLONG-9FP临床试验及其他真实世界研究一致，支持rIX-FP通过减少输注频率同时维持高FIX水平下的出血保护来减轻患者治疗负担。
研究的局限性包括非干预性设计导致的数据缺失，尤其生活质量问卷完成率低。**结论**：这项德国的非干预性研究表明，rIX-FP预防治疗在成年人、青少年和儿童（包括PUPs）血友病B患者中有效且耐受性良好。此外，没有其他标准半衰期或延长半衰期产品允许根据标签将给药频率灵活个体化延长至21天。这项非干预性研究拓展了rIX-FP在真实世界环境中的认知，并强化了临床试验的结果。
