与年龄相关的生态位重塑导致牙髓祖细胞功能异常及纤维化

《Communications Biology》：Age-associated niche remodeling drives dental pulp progenitor dysfunction and fibrosis

　　

摘要

牙髓的稳态与再生依赖于特定的间充质细胞群，但衰老会引发纤维化重构及功能衰退。本研究以持续生长的小鼠门齿作为易于操作的实验模型，结合单细胞RNA测序、空间转录组学、谱系追踪及功能检测等方法，探讨与年龄相关的牙髓重构机制。我们发现了一种独特的Lypd1⁺成纤维细胞前体细胞群，这类细胞尤其容易受到与年龄相关的功能障碍影响。谱系追踪和轨迹分析表明，这些细胞源自Sfrp2^hi干细胞池，而对通过MACS技术分离得到的人类LYPD1⁺细胞的功能研究也为存在类似前体细胞状态提供了证据。值得注意的是，早期衰老主要影响Lypd1⁺前体细胞，而非Sfrp2^hi干细胞，这种变化会通过异常上调11β-HSD2促进纤维化转变，进而增强醛固酮介导的盐皮质激素受体相关信号。此外，衰老还会导致Ccl4⁺巨噬细胞积累，这类细胞会形成促炎微环境，其中的巨噬细胞衍生的PDGFB可通过P38 MAPK信号通路诱导11β-HSD2的表达。在体内抑制PDGF/P38/11β-HSD2通路可减轻与年龄相关的牙髓纤维化。综上，我们的研究结果表明，在该模型中，与年龄相关的牙髓纤维化至少部分是由微环境介导的前体细胞代谢重编程所导致的，而非干细胞本身的耗竭，这一发现提示皮质类固醇代谢可能是治疗衰老牙髓纤维化疾病的潜在靶点。