《The FASEB Journal》：Intermittent Fasting Exerts Antidepressant-Like Effects by Restoring HPA Axis Homeostasis Through Coordinated GR–MR Signaling
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禁食作为一种非药物干预手段，可产生抗抑郁样效应。然而，其神经和分子机制尚不清楚。本研究中，研究人员探讨了间歇性禁食（IF）是否能减轻皮质酮（CORT）诱导的小鼠抑郁样行为，并探索了其潜在机制。研究表明，IF逆转了CORT诱导的小鼠下丘脑糖皮质激素受体（GR）和
禁食作为一种非药物干预手段，可产生抗抑郁样效应。然而，其神经和分子机制尚不清楚。本研究中，研究人员探讨了间歇性禁食（IF）是否能减轻皮质酮（CORT）诱导的小鼠抑郁样行为，并探索了其潜在机制。研究表明，IF逆转了CORT诱导的小鼠下丘脑糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）表达的下降。此外，IF逆转了CORT诱导的弓状核（ARC）中AgRP/NPY神经元活性降低及这些神经元释放NPY的减少，同时抑制了邻近POMC神经元的活性。这种重新平衡的ARC输出减轻了室旁核（PVN）的过度活跃，表现为c-fos减少和NPY免疫反应性增加。值得注意的是，GR和MR拮抗剂（RU486和螺内酯）的共同给药消除了IF诱导的行为改善及下丘脑神经肽和活性变化。综上所述，这些发现揭示了一种涉及GR/MR信号的机制，通过该机制，IF通过将AgRP/NPYARC神经元的功能输出从活动-输出解离状态中拯救出来，从而恢复HPA轴稳态，进而缓解抑郁样状态。
重度抑郁障碍（MDD）是负担沉重的精神疾病，传统单胺类抗抑郁药存在起效延迟、副作用多及治疗抵抗等问题，亟需寻找靶向新神经生物学通路的替代干预。HPA轴过度活跃是抑郁症的核心神经内分泌特征，由促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素信号失调驱动。慢性应激下，过量糖皮质激素损害下丘脑糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）介导的负反馈，导致CRH持续释放和HPA轴持续激活，形成自我强化循环，促进抑郁症病理。此外，下丘脑通过弓状核（ARC）中表达关键神经肽的离散神经元群协调代谢：AgRP/NPY神经元促进摄食和能量保存，POMC神经元抑制食欲，并与室旁核（PVN）的CRH神经元交互以整合代谢和应激反应。慢性应激抑制AgRP/NPY活性并增强POMC兴奋性，与抑郁样行为相关。间歇性禁食（IF）在临床前模型中改善代谢健康、认知功能和情感行为，但机制不明。本研究旨在探索IF是否通过恢复GR/MR依赖的反馈调节和重新平衡下丘脑神经肽活性发挥抗抑郁样效应。论文发表在《The FASEB Journal》。
研究人员使用雄性ICR小鼠（来源：吉林大学实验动物中心），通过皮下注射皮质酮（CORT，20 mg/kg/天）持续30天建立抑郁模型，同时实施隔日禁食（IF）干预（交替24小时禁食和24小时自由进食）4周。行为学测试包括旷场实验（OFT）、悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）。分子生物学方法包括RT-qPCR检测下丘脑基因表达（Nr3c1、Nr3c2、Crh、Agrp、Npy、Pomc），Western blot检测蛋白表达（GR、MR、CRH），免疫荧光检测神经元活性标志物c-Fos及神经肽NPY和POMC。药理学拮抗实验使用GR拮抗剂米非司酮（RU486，25 mg/kg/天）和MR拮抗剂螺内酯（SPL，25 mg/kg/天）单独或联合给药。
**结果：**
**3.1 IF减轻慢性皮质酮诱导的抑郁样行为：** 在OFT中，CORT组中央区停留时间显著减少，IF完全逆转此焦虑样行为，且不影响自发活动；在TST和FST中，IF显著减少CORT组不动时间，产生与氟西汀相当的抗抑郁样效应。
**3.2 IF恢复HPA轴相关基因和激素水平：** IF显著降低CORT升高的血清皮质酮水平，恢复下丘脑Nr3c1和Nr3c2 mRNA至对照水平，并抑制Crh mRNA升高。
**3.3 IF正常化HPA轴相关蛋白表达：** Western blot显示，CORT降低GR和MR蛋白并升高CRH蛋白，IF有效逆转这些变化，恢复GR和MR蛋白至接近对照，并降低CRH蛋白。
**3.4 IF拯救AgRP/NPY神经肽表达并调节下丘脑c-Fos活性：** CORT抑制Agrp和Npy mRNA并升高Pomc mRNA，IF逆转此不平衡；免疫荧光显示，CORT增加PVN中c-Fos阳性细胞，IF显著减少；在ARC中，CORT和IF均独立增加c-Fos信号，但IF改变神经肽表达模式。
**3.5 GR和MR共同拮抗消除IF的抗抑郁样效果：** 单独RU486或SPL不影响IF的效应，但联合给药完全消除IF的保护作用，并在TST和FST中加重抑郁样行为。
**3.6 GR-MR共激活是IF恢复HPA轴基因表达所必需：** 联合给药阻断IF对Nr3c1、Nr3c2和Crh mRNA的恢复；单独RU486降低IF诱导的Nr3c1增加，SPL降低Nr3c2增加。
**3.7 IF通过GR-MR依赖机制在蛋白水平恢复HPA轴稳态：** 联合给药消除IF对GR、MR蛋白的恢复及对CRH蛋白的抑制，使蛋白维持在CORT组水平。
**3.8 IF通过GR/MR信号重新平衡下丘脑神经肽信号：** 联合给药阻断IF对Agrp、Npy上调及Pomc下调；免疫荧光显示联合给药消除IF诱导的PVN中NPY增加、c-Fos减少及ARC中NPY增加，同时阻断IF对POMC表达和c-Fos的抑制。
讨论指出，IF的抗抑郁效应与恢复HPA轴功能和下丘脑神经肽表达相关，分子机制上通过协调调控GR和MR表达（而非单独一个受体）抑制CRH，恢复负反馈。IF重新平衡ARC中AgRP/NPY和POMC神经元活动，增加抑制性NPY输入至PVN，减少PVN过度活跃，从而正常化HPA轴输出。药理学阻断证明GR和MR同时激活是必要条件，与经典MR-GR调控模型一致。研究结论：研究人员的结果表明，IF在皮质酮诱导的小鼠模型中发挥抗抑郁样效应，这些效应与恢复下丘脑GR和MR表达、重新平衡神经肽信号（增加AgRP/NPY活动、抑制POMC神经元）相关，并进而减少PVN过度活跃和HPA轴功能正常化。这些结果为基于IF相关机制开发新的抑郁症治疗策略提供了理论基础。
