《Journal of Neurochemistry》：From Synapses to Circuits, the Role of KIBRA and the WWC Family in Adaptive Brain Function
KIBRA（肾脑蛋白，WWC1）作为科学研究对象已近两十年，最初因其与人类非病理性记忆表现变异的关联而受到关注。多种动物模型研究证实，KIBRA支持记忆功能，并揭示其对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸型谷氨酸受体（AMPAR）的调控是其调节神经元功能的关键机制。KIBRA是兴奋性突触的支架蛋白，其相互作用组富集于调控AMPAR转运和突触可塑性以及神经发育障碍的相关蛋白。研究人员在此全面阐述KIBRA及其相互作用组调控适应性脑功能的已知及潜在机制，涵盖AMPAR转运、突触可塑性以及经验诱导的神经回路动态变化。KIBRA功能异常与多种认知障碍相关，研究人员同时论述KIBRA参与神经病理的可能机制，以及近期提示KIBRA调控可能作为认知增强靶点的研究。研究人员进一步扩展讨论，纳入近期将KIBRA同源蛋白WWC2鉴定为抑制性突触GABAA受体（离子型γ-氨基丁酸受体）表达调控因子的数据。与二者在兴奋性和抑制性突触中的不同作用形成对比的是，KIBRA和WWC2以非冗余方式促进树突分支化，研究人员探讨WWC蛋白调控神经元形态的可能共享机制，以及该功能可能在神经发育病理中受影响的证据。
1 KIBRA的发现与基础蛋白特征
KIBRA又称WWC1，是WWC家族的支架蛋白，其特征为含有共同的蛋白质-蛋白质及蛋白质-脂质相互作用结构域。人类与动物模型研究均将KIBRA与记忆及认知关联。尽管KIBRA及其结合伙伴与多种神经和精神疾病相关，但KIBRA多态性也与人类非病理性记忆表现变异相关。模型系统研究将KIBRA与分子、突触、神经回路及行为层面的适应性脑功能联系起来，且药理学和分子操控KIBRA功能均显示出认知增强潜力。因此，揭示KIBRA及其他WWC蛋白影响脑功能的机制至关重要。
KIBRA最初作为脑特异性树突定位蛋白dendrin（DDN）的相互作用伙伴被发现。在脑中，KIBRA表达富集于海马和皮层等记忆相关脑结构。KIBRA在大多数兴奋性神经元中表达，而在抑制性神经元中表达受限且水平较低；除星形胶质细胞外，大多数非神经元细胞中检测不到KIBRA表达。结构方面，KIBRA含多个功能结构域：N端WW结构域与含PPXY基序的蛋白相互作用；预测的卷曲螺旋结构域介导同型和异型相互作用；C2样结构域以Ca
2+非依赖方式与蛋白质和脂质相互作用；类似非典型蛋白激酶C（aPKC）伪底物序列的区域作为aPKC结合位点；C端ADDV序列作为含PDZ结构域蛋白的配体。AMPAR及其调控因子作为KIBRA相互作用组分的发现，为KIBRA与学习和记忆细胞过程的联系提供了早期机制基础。
2 KIBRA与记忆认知
2.1 人类遗传学研究
二十年前，KIBRA基因常见变异在全基因组关联研究（GWAS）中被关联到情景记忆表现。主要记忆相关单核苷酸多态性（SNP）rs17070145位于内含子，其功能影响尚不明确。与其几乎完全连锁不平衡的外显子15错义SNP（rs3822660[G/T, M734I]、rs3822659[T/G, S735A]）位于C2结构域编码区，可能影响脂质结合和蛋白质相互作用，但其对突触或回路功能的机制性影响有待确定。
KIBRA与记忆的关联在多项研究中得到验证，并扩展至认知灵活性、空间导航、国际象棋掌握和学业成就等领域。然而，并非所有研究均观察到KIBRA多态性对记忆的影响。荟萃分析涵盖8909名受试者，发现KIBRA rs17070145多态性占情景记忆表现方差的0.5%，提示小样本量研究可能无法检测到该效应。神经精神疾病状态及其他认知调控基因变异的存在可能调节KIBRA SNP对记忆的影响。值得注意的是，KIBRA rs17070145对记忆的影响随成年期年龄增长而增强，但在儿童和青少年中未观察到关联。这与幼年小鼠突触可塑性对KIBRA缺失具有韧性，而成年啮齿类动物KIBRA缺失则损害突触可塑性和记忆的发现相呼应，提示KIBRA的记忆功能受发育和衰老过程影响。
2.2 动物模型证据
动物模型中的特异性操控为KIBRA作为记忆调控因子提供了更明确的证据。小鼠Kibra全身性敲除破坏联合性恐惧记忆和主动位置回避；成年大鼠中KIBRA敲低损害Morris水迷宫（MWM）空间记忆并增加径向臂迷宫中的工作记忆和参考记忆错误。成年诱导的CaMKIIα
+神经元（主要为兴奋性前脑神经元）Kibra缺失损害Barnes迷宫空间记忆。成年诱导的CaMKIIα
+神经元KIBRA过表达同样损害MWM空间记忆。这些数据表明KIBRA在兴奋性神经元中调控记忆储存和提取，且维持KIBRA蛋白表达水平于有限生理范围内对最佳记忆功能至关重要。
通过肽段干扰KIBRA与突触可塑性相关结合伙伴的相互作用也支持KIBRA的记忆功能：阻断KIBRA-DDN相互作用的肽段导致KIBRA在树突棘表达下降并损害MWM记忆；阻断KIBRA-PKMζ相互作用的肽段阻断海马注射后的位置记忆和杏仁核注射后的联合性恐惧记忆；增强KIBRA与AMPAR调控复合物偶联的WW结构域突变体改善弱训练条件下的空间记忆和物体识别记忆。值得注意的是，KIBRA功能操控引起的记忆改变可持续数周，但其最稳健和一致的效应体现在长时程记忆中。
3 KIBRA与突触及网络可塑性
3.1 突触可塑性
KIBRA定位于兴奋性突触后部位。早期研究鉴定KIBRA为海马突触可塑性的调控因子。KIBRA缺失损害海马Schaffer collateral-CA1突触的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），而成年诱导的KIBRA敲低或敲除损害SC-CA1 LTP，支持KIBRA在成熟神经元中急性促进LTP的观点。急性药理学处理增强KIBRA与AMPAR调控复合物的相互作用并增强突触传递。
KIBRA过表达同样修饰突触可塑性：成年诱导的兴奋性前脑神经元KIBRA过表达降低LTP诱导阈值并加速LTP饱和，1 Hz刺激在野生型中产生LTD而在KIBRA过表达小鼠中产生LTP。这种干扰的刺激-可塑性反应与记忆损害相关，再次强调维持KIBRA表达水平于生理边界内的重要性。KIBRA对突触可塑性的调控具有物种保守性，在海洋软体动物Aplysia中同样调节联合性长时程 facilitation（LTF）。
KIBRA在突触可塑性中的需求具有发育差异性：与成年KIBRA敲除小鼠受损的突触可塑性不同，幼年KIBRA敲除小鼠的突触可塑性未受影响，尽管野生型小鼠中KIBRA蛋白表达水平在幼年和成年期相似。这并非由于WWC2的代偿性上调，因为WWC2优先定位于抑制性而非兴奋性突触且不调控AMPAR表达。因此，KIBRA在LTP中的作用随出生后成熟而变化，在成年脑中更为显著。相比之下，KIBRA通常对基础突触传递的维持并非必需。
3.2 网络可塑性
KIBRA对学习记忆的支持作用与其在经验诱导的海马和皮层网络动态变化中的必需性一致，特别是海马尖波/涟漪（SWR）和皮层睡眠纺锤波。SWR是离线状态下发生的短暂高频振荡，协调神经活动的"重放"。皮层网络产生的纺锤波与皮层可塑性和记忆巩固相关。学习后海马SWR与皮层纺锤波的耦合增强，被认为支持信息传递和系统水平的记忆巩固。
研究表明，兴奋性前脑神经元中的KIBRA表达是经验诱导的海马SWR变化所必需的，包括SWR功率和时程增加、SWR相关低伽马功率增加以及CA1位置细胞在经验后SWR中的参与度增加。此外，经验诱导的海马SWR与前额叶皮层（PFC）纺锤波耦合的增加在KIBRA条件性敲除小鼠中消失。相比之下，来自 naive 小鼠的基础PFC和海马网络动态基本不受影响，与KIBRA缺失后基础突触传递保持完整的数据一致。由于KIBRA选择性缺失于兴奋性神经元，且KIBRA富集于兴奋性突触并不调控GABA
A受体，这些发现引出一个假设：KIBRA依赖的兴奋性-兴奋性（E-E）突触可塑性是经验诱导的SWR和纺锤波信息处理变化的基础。
4 KIBRA调控突触的机制
4.1 KIBRA在AMPAR转运中的作用
AMPAR转运的调控是跨物种突触可塑性表达的保守机制。KIBRA相互作用组高度富集调控AMPAR转运和功能的蛋白。KIBRA与内源性AMPAR亚基GluA1和GluA2形成复合物，并通过多种机制与AMPAR亚基相互作用：GluA2结合蛋白PICK1将KIBRA连接至含GluA2的AMPAR；KIBRA虽不与GluA2直接结合，但可在无其他AMPAR结合蛋白的情况下与GluA1相互作用，提示KIBRA可能与GluA1直接结合。
4.2 基础AMPAR转运
现有证据表明KIBRA促进GluA1向质膜的基础循环回收：KIBRA敲低降低GluA1循环回收，过表达则增加GluA1向质膜的循环回收。成年诱导的KIBRA缺失使突触外AMPAR减少（通过总GluA1和GluA2及膜GluA1和GluA2测定），但不影响突触AMPAR含量。然而，KIBRA全身性敲除未降低总脑匀浆或海马膜组分中的AMPAR表达，提示稳态机制可能在KIBRA蛋白持续缺失后正常化基础AMPAR表达。
4.3 活动诱导的AMPAR转运与表达
尽管基础转运和 requirement 受影响，基础突触传递在KIBRA缺失或过表达后基本不受影响，表明神经元能够在低活动条件下于KIBRA缺失时维持功能性突触AMPAR含量。然而，KIBRA对活动诱导的AMPAR转运和突触可塑性至关重要。利用pH敏感荧光报告基因标记的GluA2可视化表面受体的研究表明，KIBRA敲除神经元在NMDA诱导内吞后AMPAR返回质膜的循环回收更快，但该方法的可靠性受到质疑，因为细胞内pH-GluA2对荧光信号有贡献且NMDA浴应用导致显著细胞内酸化。
后续研究显示，过表达KIBRA促进化学LTP（cLTP）诱导的表面GluA1增加（通过超极光黄pHluorin标记的SEP-GluA1活细胞成像测定），该方法的伪影较少。在脑类器官中，药理学增强KIBRA与AMPAR调控复合物的关联增加内源性GluA1和GluA2的表面表达（通过表面生物素化测定）。在完整海马回路中，KIBRA对LTP诱导的内源性AMPAR表达上调也至关重要：LTP增加野生型小鼠海马CA1组织中的总GluA1和GluA2蛋白表达，但成年诱导KIBRA缺失的小鼠中未观察到该增加。该AMPAR表达增加是由LTP诱导的从头蛋白合成还是AMPAR降解减少所致尚不清楚。
在病理条件下，KIBRA功能破坏可能导致异常活动诱导的AMPAR转运。神经退行性tau蛋白病患者中KIBRA表达降低与临床痴呆评定量表（CDR）较差相关，相关动物模型显示活动诱导的AMPAR转运受损，而KIBRA过表达（全长或C端片段）可挽救这些模型中受损的LTP诱导GluA1转运。
4.4 KIBRA调控AMPAR转运的机制
亚基特异性AMPAR结合伙伴在AMPAR转运和突触可塑性中起关键作用。KIBRA可通过不同机制与AMPAR亚基GluA1和GluA2相互作用，提示KIBRA可能以亚基特异性方式影响AMPAR转运和功能。尽管KIBRA已显示调控GluA1和GluA2，但其能否基于AMPAR亚基组成或KIBRA蛋白复合物的具体组分差异性地影响AMPAR转运仍是重要的开放性问题。
多个KIBRA结合伙伴调控通过再循环内体的转运不同方面，包括PICK1（将AMPAR保留在再循环内体中）、SNX4（将受体靶向至内体再循环复合物，远离溶酶体）、DYNLL1（促进再循环内体向晚期内体运输的微管马达）和CAMDI（Rab11激活）。现有数据支持KIBRA调控AMPAR的内体再循环，但KIBRA调控的精确机制和AMPAR亚基特异性仍是开放问题。KIBRA还与外囊复合体成员（Sec3、Sec8）相互作用，后者参与AMPAR向突触的转运，为KIBRA调控AMPAR转运提供了额外机制。此外，KIBRA通过C2结构域以Ca
2+非依赖方式结合磷脂，可能促进KIBRA复合物的膜关联，但KIBRA C2结构域是否及如何促进AMPAR转运尚不清楚。
KIBRA WW结构域相互作用的额外机制来自对Hippo信号通路的研究。KIBRA是控制细胞增殖、存活、组织稳态和器官发育的Hippo信号通路的关键上游调控因子。KIBRA WW结构域与Hippo通路中含富脯氨酸序列的多个蛋白相互作用。尽管关于Hippo信号在突触或神经元功能中的作用知之甚少，但近期研究提示Hippo信号复合物可能与AMPAR调控复合物竞争与KIBRA的相互作用。KIBRA WW结构域突变减少与多个Hippo信号分子的相互作用，并增加与AMPAR调控蛋白网络的相互作用，该效应可通过药理学处理解偶联KIBRA与Hippo通路激酶LATS来复制。海马过表达KIBRA WW结构域突变体也改善记忆表现，进一步支持KIBRA介导的AMPAR调控在学习记忆中的作用。
KIBRA WW结构域突变体增强相互作用的蛋白中包括AMPAR辅助蛋白TARPγ8（跨膜AMPAR调控蛋白γ8）和CaMKIIα。CaMKIIα对TARPγ8的磷酸化促进海马LTP并介导CaMKIIα依赖的AMPAR介导突触传递增加。KIBRA WW结构域突变体过表达神经元中LTP和CaMKIIα调控的丝氨酸-277位点TARPγ8磷酸化增加，提示TARPγ8和CaMKIIα的支架搭建可能是KIBRA促进LTP诱导AMPAR转运的另一机制。
4.5 KIBRA促进其结合伙伴的蛋白稳定性
KIBRA缺失后海马总AMPAR蛋白水平降低。虽然该调节机制对AMPAR尚不清楚，但KIBRA已被证明保护多个结合伙伴免于泛素化和降解，包括PKMζ、Rab27a、LATS1/2和AMOT，提示这可能是KIBRA调控其相互作用组成员的通用机制。泛素化指导AMPAR向溶酶体转运降解并调控突触可塑性，因此调控AMPAR泛素化可能有助于KIBRA在AMPAR转运中的作用。
KIBRA介导的aPKC稳定化与突触可塑性相关。在海洋软体动物中，KIBRA稳定PKM Apl-III；哺乳动物KIBRA也促进aPKC亚型PKMζ的稳定性。LTP增加KIBRA-PKMζ相互作用，干扰该相互作用可逆转LTP和联合性记忆。这些结果提示活动诱导的KIBRA-PKMζ相互作用促进突触可塑性和记忆维持。但KIBRA缺失的幼年小鼠突触可塑性未受损，尽管PKMζ表达水平同样降低，表明KIBRA介导的PKMζ稳定化并非幼年脑突触可塑性的必需调节因子。KIBRA调控的PKMζ稳定化与KIBRA介导的AMPAR调控和突触可塑性之间的分离是否反映突触可塑性机制的发育差异，需进一步研究。
5 KIBRA功能的调控
5.1 神经元活动的调控
尽管累积证据表明KIBRA在调控活动依赖的突触、回路和行为适应中起关键作用，但关于神经元活动如何调控KIBRA功能、表达和/或定位却知之甚少。近期工作显示LTP诱导后KIBRA蛋白表达在海马树突中增加，学习后前额叶皮层中KIBRA蛋白表达也升高。与KIBRA从Hippo通路相互作用中释放可促进与突触AMPAR调控复合物关联的观点一致，LTP降低KIBRA与Hippo通路激酶LATS1的相互作用并增加与PKMζ的相互作用。但神经元活动增加KIBRA蛋白表达或调控KIBRA蛋白相互作用的机制尚待确定。
5.2 KIBRA的翻译后修饰
已鉴定出KIBRA的多种翻译后修饰，包括磷酸化、棕榈酰化和泛素化，其中许多与细胞周期进程调控相关。这些或其他尚未鉴定的翻译后修饰是否在神经元中发生、是否受神经元活动调控、或是否影响突触或脑功能均为开放问题。在已证明磷酸化KIBRA的激酶中，ERK、RSK和aPKC参与多种形式的突触可塑性，因此确定这些激酶对KIBRA的磷酸化是否受神经元活动调控和/或影响神经元中的KIBRA功能应是未来研究的优先方向。
5.3 靶向树突/突触
KIBRA蛋白显示向兴奋性突触的富集定位，但关于KIBRA靶向突触所需的分子决定因素存在矛盾证据。Ji等人的研究表明与DDN的相互作用将KIBRA靶向兴奋性突触：KIBRA N端WW结构域与DDN中的串联PPxY基序相互作用，DDN本身通过与突触后支架S-SCAM/MAGI的关联被募集至兴奋性突触。然而，Kauwe等人发现仅含WW结构域的KIBRA N端片段显示树突棘表达显著降低，表明WW结构域介导的相互作用单独不足以维持KIBRA的突触定位。相反，含aPKC结合位点、预测卷曲螺旋结构域和PDZ配体的KIBRA C端片段的树突棘定位与全长KIBRA相当。Stepan等人的数据同样提示WW结构域相互作用对KIBRA突触定位可能并非关键。由于KIBRA与众多突触定位蛋白形成复合物，需要进一步的详细结构-功能研究来确定KIBRA定位于兴奋性突触的机制。
5.4 生物分子凝聚物的调控
生物分子凝聚物是通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜区室，可浓缩和分隔生物分子。新兴证据表明生物分子凝聚物可能在突触前和突触后终端发挥关键组织功能。LLPS促进的突触支架蛋白与兴奋性突触后致密区形成、突触后纳米域蛋白分隔以及突触AMPAR簇集相关。KIBRA已在体外和非神经元细胞中被证明诱导生物分子凝聚物以调控Hippo信号，该能力依赖于其中央和C端卷曲螺旋结构域。近期研究显示KIBRA可形成依赖于卷曲螺旋结构域的大蛋白簇，募集/分隔关键兴奋性突触蛋白（PICK1/AMPAR）。KIBRA是否通过LLPS对神经元的突触后组织和信号分区化做出贡献是有趣的待研究问题。
6 WWC蛋白在不同类别突触调控离子型神经递质受体
哺乳动物中WW和C2结构域蛋白家族包含3个同源物：KIBRA（WWC1）、WWC2和WWC3，小鼠除外，仅表达WWC1和WWC2。人KIBRA与WWC2、WWC3的序列同一性分别为49%和40%。每个同源物均具有标志性的WW和C2结构域以及卷曲螺旋区域和C端PDZ配体。三种WWC蛋白均调控Hippo信号通路信号传导。
与KIBRA相比，关于WWC2在脑中的功能知之甚少，WWC3在脑中的生理作用未知。WWC2基因变异和表达改变与神经发育和神经退行性疾病相关，但WWC2功能障碍对认知的影响尚待确定。尽管KIBRA和WWC2在非神经元脑细胞中表达基本不重叠（KIBRA在星形胶质细胞表达，WWC2在少突胶质细胞、血管软脑膜细胞和内皮细胞表达），但二者在神经元群体中表达重叠。长期以来假设KIBRA和WWC2在突触执行相似功能，但近期工作提示这不太可能。相反，KIBRA调控兴奋性突触AMPAR转运和表达，而WWC2定位于抑制性突触并调控GABA
AR转运。具体而言，WWC2作为GABA
AR转运的负调控因子，WWC2缺失小鼠海马组织中膜/表面GABA
AR表达和抑制性突触传递增加。WWC2调控GABA
AR转运的机制尚待充分阐明，初步结果指向通过HAP1和GRIP1的调控作用，后者促进内体GABA
AR返回质膜的转运。
关于WWC2突触功能的几个关键领域需要进一步研究：WWC2的突触功能是否在发育过程中差异调控（如同KIBRA的情况）；KIBRA和WWC2分别靶向兴奋性和抑制性突触的机制；以及WWC2是否除调控基础突触传递和GABA
AR转运外，还调控抑制性突触传递的活动依赖性可塑性。
7 KIBRA和WWC2调控神经元形态
与二者在兴奋性和抑制性突触功能中的分歧作用相反，KIBRA和WWC2均促进树突分支化。任一基因敲除均降低树突复杂度，提示它们以互补而非冗余方式促进树突分支化。KIBRA和WWC2可形成异源二聚体，因此非冗余性可能源于KIBRA-WWC2异源二聚体独特的信号需求，或表明WWC蛋白总体存在最低剂量需求。WWC蛋白调控神经元形态的机制目前未知，但多个Hippo通路组分（包括KIBRA和WWC2相互作用的Lats1/2和AMOT）以类似方式调控树突分支化，提示KIBRA和WWC2可能招募Hippo信号通路组分促进树突分支化。
WWC蛋白还调控树突棘形态。幼年KIBRA敲除小鼠海马CA1和皮层5层锥体神经元的丝状伪足样棘比例增加，棘密度无变化。KIBRA和WWC2双敲除导致前额叶皮层和海马齿状回棘密度降低。KIBRA和WWC2与Hippo通路调控因子AMOT相互作用，AMOT过表达部分挽救KIBRA和WWC2双缺失小鼠的降低的树突棘密度。单独WWC2缺失如何影响树突棘结构或密度尚待确定，KIBRA和/或WWC2是否调控活动诱导的树突棘变化也是开放问题。
虽然Hippo信号是调控神经元形态的有前景候选机制，但KIBRA和/或WWC2是否通过Hippo信号促进树突分支化或调控树突棘尚待确定。就发育时间而言，树突棘结构改变在幼年（P21）KIBRA敲除小鼠中已观察到，在突触可塑性或AMPAR转运缺陷出现之前。成年诱导KIBRA缺失对树突棘结构和树突分支化的影响尚未评估，因此KIBRA介导的信号传导是否贡献于树突形态的发育建立与维持，以及改变的树突或棘形态是否贡献于成年诱导KIBRA缺失观察到的突触和网络可塑性缺陷，均不明确。
8 KIBRA及其相互作用组在认知障碍中的破坏
8.1 神经退行性疾病
脑内KIBRA蛋白表达降低与tau蛋白病患者（阿尔茨海默病、Pick病）较差的CDR和更高水平的病理tau物种（乙酰化或磷酸化tau）相关。Tau蛋白病和阿尔茨海默病动物模型研究，以及衰老小鼠工作，提示操控KIBRA表达或功能可能足以改善年龄和神经退行性疾病相关的认知衰退。过表达包含aPKC结合位点的KIBRA C端区域可挽救表达突变tau蛋白小鼠的记忆缺陷，而药理学处理增加KIBRA与AMPAR调控复合物的相互作用可促进衰老小鼠和表达家族性阿尔茨海默病淀粉样β蛋白突变小鼠的记忆。这些研究虽有前景，但需进一步研究以支持这些方法在不同形式年龄相关记忆损害中的效用，并确定机制和改善持续时间。
8.2 神经发育障碍
谷氨酸能突触和神经元形态的调控异常是多种神经发育障碍的共同特征。作为支架蛋白，蛋白复合物的组织是KIBRA的核心功能机制。值得注意的是，KIBRA相互作用组的相当大比例与神经发育障碍相关，同时调控兴奋性突触和神经元形态，提示KIBRA复合物调控的信号传导可能代表神经发育障碍的汇聚易感性。
KIBRA多态性和基因表达与多种神经精神疾病和神经发育障碍相关。外显子测序将KIBRA鉴定为图雷特综合征（TS）的高置信度风险基因，后续研究使用携带TS相关W88C KIBRA突变的小鼠敲入模型揭示了KIBRA在纹状体神经发育和纹状体多巴胺信号升高中的作用。KIBRA
W88C敲入小鼠显示增加的大脑皮层-纹状体突触传递，纹状体中等棘状神经元（MSN）中自发性兴奋性突触后电流频率增加而自发性抑制性突触后电流频率降低。这些数据提示KIBRA
W88C突变导致纹状体MSN中皮层-纹状体输入增加和增强的E/I突触比率。尽管KIBRA
W88C突变导致蛋白表达降低，Hippo信号在该模型中上调，提示该突变至少在调控Hippo信号方面产生功能获得效应。与KIBRA及其他Hippo信号组分促进树突分支化的已证实作用一致，KIBRA
W88C敲入小鼠纹状体MSN显示增强的树突复杂度。P0期重新引入野生型KIBRA可挽救Hippo信号、树突复杂度和升高的神经元活动以及升高的重复运动行为，但在两月龄时重新引入则不能挽救TS相关行为，支持KIBRA在出生后早期神经发育中的重要作用，该作用时间上与成熟脑中调控突触可塑性的功能不同。
除TS的潜在作用外，外显子测序鉴定出KIBRA外显子7中W88C SNP与精神分裂症风险的显著关联。全基因组转录组分析从大型自闭症谱系障碍（ASD）队列中鉴定KIBRA为ASD相关且发育调控的基因表达模块中的枢纽基因。
9 总结与展望
自其分子鉴定和与人类记忆的遗传关联近二十年来，累积证据支持KIBRA跨越不同尺度的适应性脑功能，包括记忆、突触和网络可塑性以及AMPAR的活动依赖性调控。KIBRA相互作用组包含利用多种机制调控AMPAR和突触可塑性的多种蛋白，突出未来需要研究分子上不同的KIBRA复合物是否差异性调节AMPAR转运的特定方面和不同类型突触可塑性。此外，尽管KIBRA可通过多种机制与AMPAR亚基相互作用，但KIBRA是否以亚基特异性方式调控AMPAR仍不清楚。扩展WWC蛋白在突触调控中的作用，WWC2定位于抑制性突触并调控GABA
AR转运。KIBRA和WWC2是利用相似机制（依赖独特定位实现突触特异性效应）还是通过不同分子通路管理神经递质受体，尚属未知。
KIBRA和WWC2还被牵连于神经元形态成熟和神经发育病理。KIBRA调控的Hippo信号通路是与神经元形态发育相关的候选机制，而KIBRA调控AMPAR转运则与成熟神经元突触可塑性相关。与Hippo信号分子的结合使KIBRA从AMPAR复合物中隔离，提示KIBRA在神经发育中的作用可能与其在成熟神经元中突触调控的作用机制不同。然而，调控神经元结构与突触功能的通路之间存在显著串扰，需进一步工作来确定这些过程独立调控的程度。KIBRA被鉴定为改善衰老和神经退行性疾病相关认知衰退的潜在靶点，但确定此类操控的治疗潜力、潜在机制和副作用仍需大量工作。
关于KIBRA在神经元中的功能调控，以及记忆相关KIBRA基因变异如何影响人类KIBRA表达或功能，目前所知甚少。因此，研究KIBRA表达水平、突触靶向和蛋白质-蛋白质相互作用的调控机制，特别是关于神经元活动的调控，代表未来发现的重要领域。此外，KIBRA诱导的生物分子凝聚物在突触组织和神经元生理中的功能意义尚待确定。最后，基因表达数据表明星形胶质细胞和抑制性神经元亚群（特别是长程投射生长抑素阳性神经元）中的Kibra表达水平与海马和皮层的兴奋性神经元相当，但KIBRA在这些细胞类型中的功能 largely unknown。KIBRA
W88C敲入小鼠纹状体和海马神经元的比较数据提示KIBRA可能在不同细胞类型或脑区中发挥不同功能。
KIBRA与生物学性别的相互作用程度 poorly understood。尽管KIBRA已被证明在包含雄性和雌性小鼠的队列中调控突触可塑性，但大多数关于KIBRA在突触可塑性中作用的研究在雄性受试者中进行。类似地，KIBRA对学习记忆和经验诱导网络动态的影响主要在雄性受试者中探索。记忆缺陷在混合性别的成年诱导KIBRA敲除小鼠中观察到，但该研究未包括雄性和雌性队列的全面比较。在TS相关KIBRA
W88C敲入小鼠中，雄性小鼠中观察到的重复运动行为增加和感觉运动门控缺陷在雌性小鼠中较不明显，提示性别与KIBRA突变对运动行为影响的潜在相互作用。相比之下，尽管人类遗传研究通常包含相似比例的男性和女性受试者，但关于记忆表现的性别×KIBRA基因型相互作用尚未见报道。综上所述，性别与KIBRA脑功能之间潜在相互作用的进一步研究是必要的。
总之，KIBRA已成为记忆和突触可塑性的关键调控因子，在AMPAR转运和神经元形态方面具有多样化作用。未来研究应关注KIBRA调控机制、KIBRA的细胞类型特异性功能、KIBRA和其他WWC蛋白在发育和衰老过程中调控突触功能和神经元形态的汇聚和分歧机制，以及生物学性别对这些通路的影响。
