《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Regional heterogeneity of brain insulin resistance: From molecular pathways to neural circuits
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Mahshid Zamani|AhmadAli Jalalinezhad|Nepton Soltani•大脑胰岛素抵抗存在区域性和特定神经回路的异质性。•相同的分子缺陷会引发不同的行为表型。•BIR会扰乱认知和代谢相关神经回路的大规模网络连接。•中边缘系统和下丘脑的胰岛素抵抗会引
Mahshid Zamani|AhmadAli Jalalinezhad|Nepton Soltani
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大脑胰岛素抵抗存在区域性和特定神经回路的异质性。
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相同的分子缺陷会引发不同的行为表型。
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BIR会扰乱认知和代谢相关神经回路的大规模网络连接。
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中边缘系统和下丘脑的胰岛素抵抗会引发不同的过度进食机制。
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基于神经回路特征的策略有望为代谢性脑疾病提供精准干预方案。
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引言
大脑胰岛素抵抗是指脑细胞对胰岛素的反应能力下降，胰岛素原本是负责调节外周葡萄糖代谢的激素，如今人们也越来越认识到它在中枢神经系统功能中的关键作用（Milstein和Ferris，2021）。大脑中的胰岛素信号通路可调控多种生理过程，包括能量平衡、认知功能、突触可塑性以及行为表现（Milstein和Ferris，2021；Rhea等人，2024）。在正常生理状态下，胰岛素能够穿过血脑屏障，调节葡萄糖代谢、维持神经元存活并促进细胞间通讯（Milstein和Ferris，2021；Rhea等人，2024）。然而当中枢胰岛素受体对这些信号的敏感度降低时，就会出现大脑胰岛素抵抗——这种病理状态类似2型糖尿病，但仅发生在大脑组织中（Rhea等人，2024；Andrade等人，2024）。重要的是，这种情况可能独立于外周胰岛素抵抗而出现，并且与阿尔茨海默病、认知功能衰退等多种神经系统疾病密切相关（Rhea等人，2024；Andrade等人，2024；Kullmann等人，2016）。
大脑胰岛素抵抗一个重要但研究不足的方面是其区域性异质性，因为不同脑区的胰岛素信号传导及其后续功能障碍存在显著差异（Milstein和Ferris，2021）。海马体（负责记忆）、杏仁核（负责情绪调节）、前额叶皮层（负责决策）、下丘脑（负责代谢调控）以及奖赏系统（负责动机和进食行为）等关键脑区对胰岛素功能障碍具有特定的易感性（Kullmann等人，2016；Gruber等人，2023；Huang等人，2024；Kleinridders和Pothos，2019）。
了解这种空间上的异质性至关重要，因为不同脑区的胰岛素抵抗很可能会以不同的方式影响全身的代谢紊乱以及神经行为表型（Kleinridders和Pothos，2019；Jensen等人，2024）。
过去的研究大多集中在单个脑区，比如因在能量平衡中起核心作用而被重点研究的下丘脑，或者仅在神经退行性疾病中研究整个大脑的变化（Wang等人，2023；Abraham等人，2014）。因此，目前人们对这一现象的理解仍然十分零散。目前还缺乏综合性的研究，无法阐明胰岛素信号传导功能障碍在这些不同脑区中的具体表现形式、这些区域易感性如何转化为特定的行为和代谢表型，以及这些脑区在更大的神经网络中是如何相互作用的。填补这一研究空白具有重要的科学和临床意义，因为它目前限制了我们开发能够同时针对胰岛素抵抗的中枢和外周表现的靶向疗法。
因此，本综述旨在通过逐区域分析大脑胰岛素抵抗的分子、细胞及功能层面来弥补这一空白。与以往主要将大脑视为胰岛素作用的均匀靶标或仅聚焦于个别代谢中心的综述不同，本研究独特地将区域性异质性与网络层面的相互作用相结合。通过这种方式，我们提出了一个统一的概念框架，将区域性异质性视为理解胰岛素抵抗对大脑多方面影响的核心要素，而非单纯的干扰变量。
章节要点
检索策略与筛选标准
为了整合现有研究证据，我们从研究开始到2024年12月，在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库中进行了全面文献检索。检索策略采用了包括“大脑胰岛素抵抗”“神经回路”“区域易感性”以及各类脑区特定名称（如海马体、下丘脑、杏仁核、前额叶皮层、伏隔核）在内的关键词组合。
大脑胰岛素抵抗的病理生理学及核心分子机制
大脑胰岛素抵抗是一种病理状态，其特征是中枢神经系统细胞对胰岛素的反应能力下降，其主要表现为胰岛素受体底物-磷脂酰肌醇3-激酶-Akt信号通路的紊乱，而非葡萄糖摄取功能的直接缺陷（Rytter等人，2026；Gabbouj等人，2019）。在探讨具体的分子变化之前，首先要明确的是，大脑胰岛素抵抗是一种核心的病理生理驱动因素，而并非仅仅是局部功能的紊乱。
胰岛素信号传导的细胞及区域特异性调节因子
除了共有的细胞内信号传导通路外，多种细胞和结构因素也会影响胰岛素信号传导及其功能障碍在不同脑区的表现。其中一个关键因素就是胰岛素受体在大脑中的分布不均。胰岛素受体在嗅球、海马体、下丘脑和大脑皮层等区域的表达水平最高，而纹状体和脑干地区的受体密度相对较低，这就使得这些区域更容易出现胰岛素信号传导异常。
大脑胰岛素抵抗的区域特征概述
大脑胰岛素抵抗并非一种统一的现象，而是表现为与不同神经回路的代谢、认知和功能角色相对应的区域特异性紊乱（Wagner等人，2023）。
神经影像学和分子生物学研究证实，胰岛素在海马体、前额叶皮层、下丘脑、杏仁核和伏隔核中的作用最为显著，而这些区域正是负责记忆、执行控制、能量平衡、情绪调节以及奖赏功能的关键部位（Wagner等人，2023）。
功能易感性
区域间相互作用与网络视角
大脑胰岛素抵抗不仅会破坏局部的信号传导，还会扰乱协调代谢、认知和行为功能的大型神经回路的网络整合。在健康状态下，中枢胰岛素的作用对于维持各种稳态和认知网络之间的区域同步性至关重要；但在胰岛素抵抗状态下，这种全局协调功能会严重受损（Kullmann等人，2017）。
中边缘神经回路的功能也会出现明显改变。
大脑区域胰岛素抵抗的功能与行为后果：从神经回路到表型
大脑胰岛素抵抗并不会导致统一的缺陷，而是由于不同神经回路存在选择性易感性而产生不同的行为表型。海马体特有的胰岛素抵抗会损害长时程增强效应，降低GluN2B/GluA1蛋白的磷酸化水平，进而导致与外周代谢无关的空间学习能力下降（Grillo等人，2015）。与此同时，前额叶皮层神经回路中的胰岛素抵抗则会降低该区域内的功能连接性。
影响大脑区域胰岛素抵抗的全身及外周调节因素
肥胖会引发慢性低度炎症状态，此时脂肪组织中的巨噬细胞会分泌促炎细胞因子，这些细胞因子能够穿过血脑屏障或在屏障两侧发挥作用，从而直接损害易感神经回路中的胰岛素信号传导功能（Kim等人，2020）。这种全身性炎症还会激活小胶质细胞，破坏紧密连接蛋白，进而降低血脑屏障的完整性，使外周的免疫介质能够侵入脑组织（Alzarea等人，2025）。
2型糖尿病
研究大脑胰岛素抵抗的方法学途径
与外周胰岛素抵抗不同，大脑胰岛素抵抗目前还没有标准的诊断标准，也不存在与HOMA-IR相当的神经影像学或神经生理学检测阈值（Del Moro等人，2024）。高胰岛素血症正常血糖钳夹试验结合功能性磁共振成像、正电子发射断层扫描或磁共振波谱分析仍然是评估中枢胰岛素敏感性的金标准，但由于胰岛素穿过血脑屏障的过程存在饱和性以及受年龄影响的特性，该检测结果的解读会面临一定困难（Rhea等人，2022）。
大脑区域胰岛素抵抗的临床应用与转化意义
鉴于大脑胰岛素抵抗的存在区域性异质性，治疗策略应针对特定神经回路，而非采取全面的胰岛素敏感性提升措施。表3总结了目前这类干预措施的现状。鼻内给予胰岛素可以绕过血脑屏障，选择性地增强认知和奖赏相关神经回路的信号传导功能；不过其治疗效果在很大程度上取决于患者的基础外周胰岛素敏感性（Tiedemann等人，2022）。
从机制上来看，这些干预措施能够带来以下效果。
研究缺口与未来发展方向
虽然早期的研究往往将大脑胰岛素抵抗视为一种与外周胰岛素抵抗类似的普遍性、全局性代谢缺陷（Mir等人，2025；Petersen和Shulman，2018），但本综述汇总的现有研究证据表明，这一认知需要被修正。与传统模型相比，最新研究显示大脑胰岛素抵抗是一种高度异质性的、具有区域特异性且依赖于特定神经回路的病理状态（Kullmann等人，2017；Trujeque-Ramos等人，2018；Chen等人，2019），它
结论
通过整合最新的神经生物学和临床研究证据，本综述将大脑胰岛素抵抗的认知从一种统一的全球性现象转变为一种在空间分布和功能上都具有异质性的疾病。我们不仅列出了受影响的脑区，还通过全面的分析展示了胰岛素信号传导功能障碍在海马体、杏仁核、前额叶皮层、下丘脑以及奖赏系统中的不同区域特异性表现形式。我们明确了这些不同脑区
