心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）阶段0-3的美国成年人中尿液挥发性有机化合物代谢物与抑郁症状：基于NHANES的关联和计算机多组学见解

《NeuroToxicology》：Urinary volatile organic compound metabolites and depressive symptoms among U.S. adults with cardiovascular-kidney-metabolic syndrome stages 0–3: NHANES-based associations and in silico multi-omics insights

　　

尿液中的CYMA、MHBMA₃和HMPMA与抑郁症状相关。混合暴露和特征选择分析优先确定了三种关键挥发性有机化合物（VOC）代谢物。网络毒理学将PIK3R1确定为候选枢纽基因。外周血单核细胞（PBMC）单细胞RNA测序（scRNA-seq）表明CD8⁺ T细胞中PIK3R1表达升高。计算机对接（In silico docking）表明挥发性有机化合物代谢物（mVOCs）与PIK3R1可能存在结合。

论文解读文章

**研究背景与问题**

抑郁症是全球最普遍的精神障碍之一，根据世界卫生组织数据，约2.8亿人受影响，终身患病率高达15%–18%，且与心血管疾病（CVD）和全因死亡率显著相关，造成沉重社会经济负担。挥发性有机化合物（VOCs）广泛存在于室内外环境（源自杀虫剂、工业排放、烟草烟雾等），其暴露与呼吸系统、心血管及神经系统损伤有关，机制涉及氧化应激、神经炎症和神经递质失调。然而，现有流行病学研究多聚焦单一污染物，对混合暴露效应及其在易感人群中的作用评估有限。心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）是2023年美国心脏协会提出的新疾病分类，涵盖代谢疾病、慢性肾病和CVD的连续谱；约90%美国成年人存在CKM异常，其伴随的慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍可能加重VOCs的神经毒性，但缺乏流行病学证据。因此，研究人员利用NHANES 2011–2018大规模人群数据，聚焦CKM阶段0–3的成年人，采用多层次策略系统探究尿液VOC代谢物与抑郁症状的关联及其潜在机制。该研究发表于《NeuroToxicology》。

**主要技术方法**

样本来源为美国国家健康与营养调查（NHANES）2011–2018，纳入1939名CKM阶段0–3成年人。采用加权逻辑回归评估单个VOC代谢物与抑郁症状（患者健康问卷PHQ-9评分≥10）的关联，限制性立方样条分析非线性关系；加权分位数和（WQS）回归评估混合暴露效应，LASSO回归和Boruta算法进行特征选择。网络毒理学方面，从ChEMBL和SwissTargetPrediction获取化学靶点，从OMIM和GeneCards获取抑郁相关基因，构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络，用CytoHubba和MCODE识别枢纽基因。整合公共单细胞RNA测序数据集（GSE185714和GSE249584，含3例抑郁及其他精神障碍患者和3例健康对照的PBMC样本）分析细胞类型特异性表达；利用AutoDock Vina进行分子对接评估结合能力。

**研究结果**

**3.1 研究对象特征**：与非抑郁组相比，抑郁症状组收入贫困比（PIR）更低、身体质量指数（BMI）更高、当前吸烟者比例更高；多数经自然对数转换的尿液mVOC代谢物水平在抑郁组中较高。

**3.2 尿液mVOCs与抑郁症状的关联**：在完全调整模型中，较高水平的AAMA、CYMA、MHBMA₃和HMPMA与抑郁症状风险增加相关；四分位数分析显示CYMA、MHBMA₃和HMPMA的最高暴露组（Q4 vs Q1）与抑郁症状显著关联（OR分别为2.22、2.35、1.91）。混合暴露分析（WQS回归）及特征选择（LASSO和Boruta）一致将CYMA、MHBMA₃和HMPMA优先确定为关键代谢物。限制性立方样条分析显示近似线性或非线性剂量-反应关系。亚组分析显示关联在年龄、性别、BMI、CKM阶段和种族间基本一致。

**3.3 网络毒理学分析**：识别出798个VOC-抑郁交集靶点，构建PPI网络。基于最大团中心性（MCC）算法，PIK3R1、PIK3CA、SRC和AKT1占据中心位置；MCODE模块识别出包含FGFR1、FGFR2、ERBB4、INSR、PIK3CA、PIK3R1、SRC、AKT1、EP300和SMAD2的核心子网络。

**3.4 功能富集分析**：GO富集显示靶点主要富集于神经信号相关功能（膜电位调节、离子转运、神经递质受体活性等）；KEGG富集显著于环磷酸腺苷（cAMP）信号通路、神经活性配体-受体相互作用、多种神经递质突触及神经退行性疾病相关通路。

**3.5 探索性scRNA-seq分析**：整合两个公共PBMC单细胞数据集（共35107个细胞），标注出8个主要细胞类型。在抑郁相关样本中，PIK3R1在T细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）中表达显著升高，同时观察到核因子κB（NF-κB）、缺氧、凋亡和免疫检查点相关通路的异常激活。

**3.6 PIK3R1阳性CD8⁺ T细胞**：将CD8⁺ T细胞按PIK3R1表达分为阳性（PIK3R1posCD8）和阴性（PIK3R1negCD8）亚群。抑郁相关样本中PIK3R1posCD8丰度更高，且该亚群表现出干扰素（IFN）通路和免疫抑制相关通路异常激活，而PIK3R1negCD8显示免疫激活表型。SCENIC分析揭示PIK3R1posCD8中RARA、FOS、JUNB等转录因子活性异常；虚拟敲除分析提示PIK3R1缺失可能影响缺氧、凋亡、白细胞介素-17等通路。

**3.7 分子对接分析**：CYMA、HMPMA和MHBMA₃与PIK3R1蛋白预测结合能为-5.3~-5.6 kcal/mol，主要通过氢键和极性相互作用与关键氨基酸残基（如GLN-433、LYS-438等）结合。

**讨论与结论**

讨论部分指出，研究基于全国代表性数据，首次在CKM综合征框架下系统评估VOC代谢物与抑郁症状的关联，发现CYMA、MHBMA₃和HMPMA是关键污染物，且WQS、LASSO和Boruta分析高度一致，增强了结论稳健性。网络毒理学和scRNA-seq提示PIK3R1相关的PI3K/AKT及免疫调节通路可能参与VOC的神经毒性机制，分子对接提供了结构层面的假说支持。研究局限性包括横断面设计无法推断因果、单次尿液样本可能错分暴露、PHQ-9躯体症状与CKM重叠、公共scRNA-seq数据人群不匹配等。未来需前瞻性队列和机制实验验证。

**结论**：基于NHANES数据，研究发现尿液CYMA、MHBMA₃和HMPMA水平升高与CKM阶段0–3成年人PHQ-9定义的抑郁症状风险显著增加相关，在不同亚组中一致性关联模式存在。通过整合网络毒理学、单细胞转录组数据挖掘和分子对接技术，研究提供了探索性计算机多组学证据，提示VOC相关候选靶点可能涉及PIK3R1/PI3K/AKT相关的神经免疫通路。公共scRNA-seq分析提示PIK3R1信号主要定位于外周免疫细胞（尤其是CD8⁺ T细胞），且PIK3R1阳性CD8⁺ T细胞可能与抑郁相关样本PBMC中免疫调节转录状态的改变有关。这些发现为代谢易感人群中尿VOC代谢物与抑郁症状的横断面关联提供了人群证据，并产生了计算机多组学假说。未来需要重复暴露和结局评估的前瞻性队列研究以阐明时间顺序，以及机制导向的实验研究以验证VOC神经毒性的分子基础。