人类质子偶联氨基酸转运蛋白1（SLC36A1）的底物识别与转运机制

《Nature Communications》：Substrate recognition and transport mechanism of the human proton-coupled amino-acid transporter 1 (SLC36A1)

　　

摘要

质子耦合型氨基酸转运蛋白SLC36A1（hPAT1）是一种非典型的H?驱动载体，它能促进多种两性离子型氨基酸类似物的肠道吸收，其中包括许多具有中枢神经系统活性的化合物。此外，该蛋白还能激活mTORC1通路并促使氨基酸从溶酶体中输出，从而维持细胞内的氨基酸平衡。在此，我们展示了SLC36家族成员hPAT1在无配体状态以及与三种化学结构不同的底物结合时的冷冻电镜结构，这些底物包括α-氨基酸D-丝氨酸、β-氨基酸尼佩科酸以及杂环药物D-环丝氨酸，其分辨率可达3.4–3.5??。尽管这些底物的化学结构各异，但它们都采用相似的结合方式，这为解释hPAT1能够识别多种底物的机制提供了结构依据。此外，我们还发现E270可能是一个质子结合位点。这些发现共同为质子耦合型氨基酸转运的分子机制提供了结构层面的见解。值得注意的是，hPAT1与D-环丝氨酸结合的冷冻电镜结构表明，利用极性结构作为载体来实现肠道吸收和血脑屏障穿透是一种可行的口服中枢神经系统药物递送策略，且无需依赖高脂溶性。