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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆的首要病因，在全球范围内影响数以百万计的人群。作为一种致死性且目前无法治愈的神经退行性疾病，AD以多种分子和细胞异常为特征，例如细胞内神经原纤维缠结的形成以及细胞外淀粉样斑块沉积，这些改变可导致
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆的首要病因，在全球范围内影响数以百万计的人群。作为一种致死性且目前无法治愈的神经退行性疾病，AD以多种分子和细胞异常为特征，例如细胞内神经原纤维缠结的形成以及细胞外淀粉样斑块沉积，这些改变可导致神经炎症增加、脑实质组织破坏和认知功能缺陷。这些病理状态与血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）的破坏相关；BBB是负责维持中枢神经系统（central nervous system，CNS）边界稳态的保护性细胞网络。BBB的崩解会导致神经免疫轴的失调。炎症反应和自身免疫反应的诱导一直是AD研究中的关键议题，尤其集中于先天免疫细胞活化。近期聚焦于病变CNS内适应性免疫分支的研究发现，存在效应性与记忆性T细胞的活化和扩增，凸显了神经免疫轴关系的复杂性。有研究推测，体液免疫可能通过自身抗体的产生在病理过程中发挥重要作用。然而，B细胞与浆细胞的贡献尚不明确。研究人员拟综述现有文献并回答以下问题：在AD过程中，CNS内的B细胞究竟具有保护性还是致病性；其所产生的抗体在这一微环境中是否具有特异性抗原靶点？阐明AD中体液免疫对免疫失调的贡献，对于开发减缓或预防神经退行性变与认知损害的新型治疗策略至关重要。
1. Introduction
本文首先概述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的流行病学负担及其作为全球主要痴呆病因的公共卫生意义，指出该病随人口老龄化而快速增加。正文强调AD的两大经典分子病理特征：其一为细胞外淀粉样β（amyloid-beta，Aβ）斑块沉积，其二为细胞内tau蛋白异常高磷酸化后形成的神经原纤维缠结。作者系统梳理了淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的两条加工通路：非淀粉样生成通路中，APP经α-分泌酶切割产生sAPP-α及C83，随后经γ-分泌酶进一步加工；而淀粉样生成通路中，β位点APP裂解酶1（beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1，BACE-1）首先切割APP生成sAPP-β和C99，继而经γ-分泌酶释放Aβ。不同长度的Aβ，尤其Aβ40与Aβ42，更易形成寡聚体和纤维样结构，最终促成可溶性或不溶性斑块。另一方面，tau异常高磷酸化可使其从微管脱离并自聚集为配对螺旋丝片段，进一步形成更大的神经原纤维缠结，造成微管解聚和突触功能障碍。作者指出，Aβ斑块与tau缠结的共同形成被反复证明具有神经毒性，并驱动神经退行性变和认知受损。
本节还总结了Aβ和tau作为生物标志物在AD诊断重构中的核心地位，特别提到脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检测在临床前和临床阶段的应用：淀粉样变常较早出现，而明显tau病理及典型突触功能障碍通常在更晚阶段出现。围绕这些病理标志物的免疫治疗也被概述，包括Aβ主动免疫和抗Aβ抗体被动转移。尽管动物模型研究曾显示斑块负荷下降和认知改善，但临床转化结果并不一致，多数仅表现为淀粉样沉积逆转，而对认知衰退和神经炎症改善有限。较新的单克隆抗体疗法虽能延缓认知下降进展，但亦伴随淀粉样相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）等风险。由此，作者引出文章主旨：若要理解治疗失败的原因，必须进一步厘清失调CNS生态位中的关键免疫参与者，尤其是体液免疫成分。
2. Mouse Models of Alzheimer’s Disease
本节总结了研究AD机制的主要小鼠模型及其适用范围。作者指出，常用模型多通过导入家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer’s disease，FAD）相关的人源突变基因构建，以重建异常Aβ或tau病理。APP/PS1与5xFAD是最常用的淀粉样模型，均表达突变APP与Presenilin 1（PSEN1）并由神经元特异性Thy1启动子驱动。APP/PS1模型含“Swedish” APP突变和PSEN1突变，表现为Aβ总量升高及Aβ42增加，海马斑块形成与小胶质细胞增生较早出现，随后发展为显著认知缺陷。5xFAD模型则同时携带5个FAD突变，具有更快速、更强烈的Aβ42积累、胶质增生、记忆损害、突触功能障碍和皮层神经退变，因此常用于早期和强表型AD研究。
在同时涵盖Aβ与tau病理的模型中，3xTgAD尤为关键。该模型共表达APP“Swedish”、PSEN1突变及微管相关蛋白tau基因（Microtubule-Associated Protein Tau，MAPT）P301L突变，因而既形成Aβ沉积，也形成tau缠结。其皮层和海马中可见淀粉样沉积与突触功能障碍，认知缺陷出现较早，而显著tau病理则相对较晚。作者借此强调，不同模型在病理出现时间、严重程度和分子构成方面并不一致，因此对免疫细胞功能的观察也可能不同。
作者进一步讨论三方面局限。第一，Thy1启动子相关基因组印记效应会因转基因亲本来源不同而影响5xFAD后代病理程度，提示遗传背景和繁殖策略会显著干扰结果。第二，部分转基因模型存在APP非生理性过表达，从而引入Aβ以外APP代谢产物的伪影；为此，APP-NLGF等敲入模型通过内源启动子在基础表达水平下偏向生成Aβ42，提供了更接近生理状态的替代方案。第三，绝大多数模型基于FAD突变构建，而散发性AD占临床绝大多数，其受衰老、遗传与环境等多因素共同驱动，因而现有模型难以完整再现人类疾病复杂性。总体而言，动物模型虽为研究CNS免疫失调的重要工具，但必须与人类研究结合解释。
3. The Neuroimmune Axis
本节聚焦CNS与免疫系统的结构和功能联系。作者指出，CNS传统上被视为“免疫豁免”部位，主要基于血脑屏障（BBB）对外周环境的严格隔离作用。然而，现代观点更倾向于“免疫监视”，因为CNS与全身免疫系统在专门隔室中持续发生近程和远程相互作用。BBB由内皮细胞、血管周细胞及星形胶质细胞足突等构成，其功能失调不仅改变物质通透性，也会重塑免疫稳态。
在具体神经免疫界面方面，作者重点介绍脑膜及脉络丛。脑膜由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成，其中硬脑膜中存在活跃的髓系细胞和淋巴细胞，对于维持认知健康具有重要意义。研究显示，这些免疫细胞可在脑膜、蛛网膜下腔及其他CNS边界区域间迁移，而脑膜淋巴管的存在为细胞转运和抗原流动提供了解剖学基础。与此同时，颅骨骨髓被鉴定为能向脑膜供应免疫细胞的造血生态位，提示CNS边界并非被动屏障，而是动态免疫交换区域。
作者还讨论了CSF在神经免疫通讯中的桥梁作用。CSF可携带细胞因子、抗原等信号分子，在脑实质与脑膜、骨髓等免疫占据隔室之间建立联络。基于这一点，作者提出一个重要假说：局部暴露于CNS抗原的颅骨骨髓和硬脑膜淋巴细胞发育过程，可能存在类似外周免疫系统的耐受筛选机制，包括对自身反应性克隆的负选择。若此成立，则说明CNS来源的适应性免疫并非偶发现象，而是具有组织化、耐受化基础的免疫分支。这一框架为理解AD中B细胞和抗体反应的来源与选择提供了理论基础。
4. Innate Intervention by Glial Cells
本节围绕胶质细胞介导的先天免疫失调展开。作者指出，Aβ和tau在细胞外或细胞内异常聚集后，会驱动星形胶质细胞和小胶质细胞由稳态支持状态转入慢性反应性状态，例如疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia，DAM）和反应性星形胶质细胞（A1）。这些状态已通过单细胞分辨率研究得到较充分表征，是AD中先天免疫异常的典型细胞学表型。
在机制上，DAM和A1持续分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子，同时上调补体成分如C1q、C3、C5和C9，从而形成神经毒性正反馈环路。该环路既抑制Aβ和tau的有效吞噬清除，也促使更多损伤相关信号释放，加剧炎症和神经退行性变。作者进一步指出，这些促炎信号可借助CSF相关通路传递至非胶质免疫生态位，削弱CNS边界稳态，并促进淋巴细胞进入病变脑组织。
此外，活化胶质细胞还通过分泌趋化因子CXCL10、CXCL12、CXCL16和CCL3/5等，支持适应性免疫细胞向AD脑实质和CSF募集。由此可见，先天免疫并非孤立失调，而是为后续T细胞和B细胞浸润创造条件，是连接神经病理与体液免疫异常的关键枢纽。
5. T Cells in the CNS
本节总结了AD中T细胞参与的证据，并为B细胞问题提供参照背景。作者指出，在认知受损AD患者CSF中发现功能活跃、抗原特异性扩增的CD8 T细胞，而健康个体中无此现象。进一步研究表明，这些疾病相关T细胞的募集与小胶质细胞上调CXCL10:CXCR3和CXCL16:CXCR6趋化轴有关。CD8 T细胞积累与认知障碍程度正相关，但其效应受细胞来源及疾病阶段影响，在不同条件下可能加重或缓解小胶质细胞增生、神经炎症及神经元退变。
关于CD4 T细胞，作者指出其在稳态和神经退行性病变中都具有调节作用。正常情况下，CD4 T细胞参与小胶质细胞发育；某些辅助性T细胞
2（Th2）产生的IL-4在神经损伤后具有神经保护作用。相反，在AD小鼠模型中，产生干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的辅助性T细胞
1（Th1）可增加斑块负荷、小胶质细胞增生和认知缺陷。患者外周血研究还提示Th17与调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）等亚群失衡，表明促炎与抗炎辅助T细胞平衡被打破。
作者特别强调Treg在AD中的治疗潜力。多项研究显示，提高Treg数量可抑制疾病进展，针对Aβ构建的嵌合抗原受体Treg（chimeric antigen receptor，CAR-Treg）在临床前模型中已有积极效果；IL-2治疗的临床研究也显示Treg数量增加并伴有AD相关生物标志物和认知下降速率改善趋势。总体而言，T细胞通过调控促炎与抗炎细胞因子环境，深刻影响神经炎症强度和疾病进程。这为理解B细胞在同一免疫网络中的潜在保护性或致病性提供了重要比较框架。
6. B Cells in the CNS
本节首先回顾健康状态下CNS相关B细胞的存在及其生理意义。作者指出，颅骨骨髓和脑膜中存在CNS来源的发育中B细胞，这些细胞可在暴露于CNS特异性抗原后接受自身反应性筛查与负选择；某些B细胞亚群如B1a还参与新生期少突胶质细胞发生和成熟。说明B细胞并非仅在病理时进入CNS，而是本就属于其边界免疫生态的一部分。
随后，作者借多发性硬化（multiple sclerosis，MS）说明在强烈神经炎症下，B细胞和浆细胞可转向病理性行为，包括脑膜炎症、抗原经验性和类别转换、克隆扩增、细胞因子分泌及自身抗体生成。尽管MS中B细胞靶向治疗已获得明确成功，但作者谨慎指出，MS与AD在分子失调、遗传风险及临床表现上差异明显，因此不能简单类推AD中的B细胞行为。两病共同点之一是异位淋巴样结构的存在，此类结构可在CNS内支持B细胞成熟、扩增和类别转换；在5xFAD和APP/PS1模型脑膜硬脑膜窦附近也观察到富含淋巴细胞的免疫灶，但其意义尚未完全明确，亦可能部分反映衰老相关现象。
6.1. B Cells in Alzheimer’s Disease
这一部分是全文核心。作者系统总结了AD中B细胞作用的矛盾证据：一方面，RAG缺陷与5xFAD杂交后总B/T细胞缺失会导致淀粉样变和小胶质细胞增生加重；靶向B细胞耗竭也在部分研究中引起病情恶化；人类外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）转录组分析还显示B细胞频率与临床痴呆评分呈负相关，这些均支持B细胞具有保护作用。另一方面，另一些药物或转基因B细胞缺失研究却发现，B细胞去除可降低行为异常、Aβ斑块形成和炎症性小胶质细胞活化；部分临床队列中B细胞数量也与脑淀粉样负荷呈正相关，提示其可能致病。
作者认为，这种冲突很可能源于实验设计差异，而非B细胞作用绝对对立。不同研究使用的AD模型不同，病程阶段不同，是否同时去除T细胞不同，给药时间和频次不同，均可能显著改变结论。尤其RAG模型同时缺失T细胞，可能掩盖B细胞缺失的潜在有益效应。另一个关键因素是疾病时序：类似T细胞在早晚期AD中可表现出相反作用，B细胞也可能具有阶段依赖性功能。此外，CD19、CD20、B220等耗竭策略对不同B细胞亚群、浆母细胞和浆细胞的清除效率并不相同，炎症相关B细胞群体是否被充分靶向亦未知。
作者还指出，性别和繁殖策略是既往研究中经常被忽视的重要变量。雌性5xFAD小鼠病程通常更快、斑块负荷更高，而雌性又往往具有更强体液免疫反应；再加上Thy1相关印记效应，不同研究间差异可能部分来自育种而非处理本身。因此，未来若要真正阐明AD中B细胞动态，必须在模型选择、病程分层、性别控制、育种方案和干预方式上实现更高一致性。
本节后半部分还强调，目前文献对CNS内部B细胞的直接研究明显不足。作者指出，老龄小鼠硬脑膜中存在来自非CNS来源、具有抗原经验的年龄相关B细胞；健康老龄及实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中还观察到来自肠道的类别转换浆细胞。于AD小鼠中，脑内髓系细胞来源CXCL12增加可通过CXCL12:CXCR4轴促进肠源性浆细胞向CNS募集，同时脑内皮CXCL12下降及结肠中类别转换浆细胞减少提示细胞迁移重分布。这些现象究竟是保护性的抗炎巡逻，还是病理性浸润，尚待进一步验证。
6.2. Elusive Immunoglobulins
本部分讨论AD中最具争议的体液效应分子——免疫球蛋白。作者首先指出，BBB在AD中发生破坏并通透性增加，这是系统性成分进入CNS并触发神经炎症和退行性级联反应的重要前提。结合外周B细胞活化与迁移，自身抗体生成被怀疑是神经退行性疾病中的一个关键后果。早期研究已在AD脑实质中观察到免疫球蛋白定位，并在CSF中发现与神经丝相关的抗体。
由于AD以Aβ病理为核心，天然抗Aβ抗体是否存在、其水平是升高还是降低、以及是否影响CNS健康，始终存在争议。对于适应性生成抗体，AD小鼠脑组织病理学分析显示，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）在病变脑内增加，并与Aβ斑块及小胶质细胞共定位。然而，关于这些IgG是否真正靶向Aβ，证据并不一致：有研究未发现AD小鼠血清及颈淋巴结中抗Aβ IgG或Aβ特异性IgG分泌B细胞增加，也有研究在小鼠和患者中报告血清Aβ特异性IgG升高。由此，作者提出核心未解问题：脑实质IgG的抗原靶点究竟是什么，其对AD进展是有益还是有害。
7. Conclusions
结论部分综合全文，强调B细胞在CSF淋巴细胞中所占比例不足5%，其在AD中的功能仍知之甚少。现有小鼠和人类研究对B细胞究竟保护还是致病给出了相互矛盾的结果；浆细胞及其抗体产物的作用则进一步增加了解释难度。作者指出，外周来源浆细胞进入CNS意味着潜在自身反应性风险，但在正常老龄脑膜中也可见类别转换浆细胞巡逻，而在AD中其募集还可能受到小胶质细胞趋化信号支持并具有抗炎性质。
关于免疫球蛋白，作者认为现阶段最大的瓶颈在于来源和特异性的未知。尽管抗Aβ单克隆抗体已进入临床并显示一定减缓病程的能力，但其改善认知有限且存在安全性问题；靶向tau的治疗也面临类似困境。要推动更有效的干预，必须回答是什么驱动免疫球蛋白迁移入脑、其是否针对Aβ、tau或其他神经抗原、以及其是否通过Fc受体-免疫复合物机制 preferentially 与DAM相互作用。为此，作者主张未来研究应超越“总B细胞敲除”范式，进一步细分B1、B2、浆细胞和年龄相关B细胞亚群，并在双性别、明确育种策略及可时序控制的CreERT2/loxP体系中开展研究。人类研究则应加强CNS特异性取样，特别是对CSF中B细胞和浆细胞进行单细胞RNA测序和B细胞受体谱系分析，以识别克隆扩增和疾病相关克隆型。整体来看，本文认为，厘清AD中的体液免疫组成、抗体来源及抗原靶点，是建立新型联合免疫治疗与发现神经退行性生物标志物的关键前提。
