《BIOMATERIALS RESEARCH》：Electricity-Based Locoregional Cancer Therapies and Their Associated Drug Delivery Technologies: From Principles of Action to Clinical Implications
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电场疗法正迅速成为抗击癌症的创新模式，为传统治疗提供了靶向、微创且通常具有免疫调节作用的替代方案。本综述全面审视了基于电的局部区域癌症疗法及其相关药物递送技术的当前格局和前景。研究人员讨论了关键模态，包括不可逆电穿孔（IRE）、肿瘤治疗电场（TTFields）
电场疗法正迅速成为抗击癌症的创新模式，为传统治疗提供了靶向、微创且通常具有免疫调节作用的替代方案。本综述全面审视了基于电的局部区域癌症疗法及其相关药物递送技术的当前格局和前景。研究人员讨论了关键模态，包括不可逆电穿孔（IRE）、肿瘤治疗电场（TTFields）、射频消融（RFA）、电化学疗法（ECT）和离子电渗疗法，涉及它们的作用机制、临床应用以及与免疫治疗的整合。此外，新兴策略如智能电响应药物载体和集成治疗系统被强调为实现电控、位点特异性和精准引导药物递送的有前景的方法。尽管基于电的局部区域癌症疗法显示出前景，但挑战如组织反应变异性、设备优化和长期安全性仍然存在。当前研究旨在通过联合免疫治疗来解决这些问题并提高疗效。借助生物电学、纳米技术和免疫学的进展，这些疗法有潜力显著提高癌症治疗的精确性和个性化程度。
**Introduction**
癌症治疗中的传统方法如手术、化疗和放疗存在非特异性毒性、肿瘤穿透性差及耐药性等局限。基于电的局部区域疗法通过电场精准靶向肿瘤，具有微创优势，尤其适用于解剖位置复杂（如靠近血管、胆管或深部器官）的肿瘤。这些技术包括不可逆电穿孔（IRE）、肿瘤治疗电场（TTFields）和射频消融（RFA），可通过破坏细胞膜、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）和调节肿瘤微环境发挥直接细胞毒效应并刺激抗肿瘤免疫。电化学疗法（ECT）将电脉冲与化疗药物结合以增强细胞内药物摄取；离子电渗疗法利用低强度电流驱动带电药物透过生物膜，实现局部非侵入性药物递送。智能电响应药物载体作为新兴平台，可在电刺激下实现按需、位点特异性药物释放，并与可穿戴或植入式电刺激设备整合。这些方法还可能通过诱导ICD将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。然而，治疗参数优化、设备标准化和长期安全性仍是挑战。本综述基于电场强度区分了电刺激的功能角色：高强度电场（IRE/RFA）诱导直接细胞死亡；中等强度电场（ECT/TTFields）产生生物学效应而不造成即刻组织消融；低强度电场（离子电渗疗法、智能电响应载体）实现可控药物递送。
**Electricity-Based Locoregional Cancer Therapy**
**Irreversible electroporation**：IRE是一种非热消融技术，利用高压短脉冲（1,000–3,000 V/cm，10–100 μs）在细胞膜上形成永久纳米孔，导致凋亡或坏死，同时保留细胞外基质和血管结构。其免疫原性效应包括释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和三磷酸腺苷（ATP），激活树突状细胞和细胞毒性T细胞，并通过线粒体功能障碍和胞质DNA泄漏激活cGAS–STING通路，促进I型干扰素应答。高频不可逆电穿孔（H-FIRE）采用兆赫兹频率短双极脉冲，可减少肌肉收缩并提高对恶性细胞的选择性。临床应用中，IRE对局部晚期胰腺癌（LAPC）尤其有价值，联合化疗可使中位总生存期超过24个月。但挑战包括组织电响应异质性导致的消融不彻底、实时疗效评估困难（CT和MRI无法即时反馈）、高再治疗率（前列腺癌达8%–36.6%）、以及并发症如尿路感染、血尿甚至动脉出血。为克服这些限制，研究人员探索了IRE与纳米颗粒（如CpG-ODN功能化的金属-酚网络免疫活性纳米颗粒、金掺杂介孔二氧化硅纳米颗粒）及嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）治疗的联合策略，以增强膜渗透、活性氧（ROS）产生和抗肿瘤免疫。
**Tumor-treating fields**：TTFields利用低强度（1–3 V/cm）、中频（100–300 kHz）交变电场通过换能器阵列作用于肿瘤，干扰有丝分裂纺锤体形成，导致染色体异常分离、细胞周期停滞和凋亡。其他效应包括诱导自噬、抑制DNA修复、增加膜通透性和破坏血脑屏障。TTFields可诱导ICD，增加细胞毒性T细胞浸润，并促进适应性免疫应答；与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1或抗CTLA-4抗体）联用可产生协同作用。研究已将其应用扩展到胶质母细胞瘤（GBM）以外的多种实体瘤，包括非小细胞肺癌和胰腺癌（PANOVA-3试验显示联合化疗改善局部晚期不可切除胰腺癌患者生存）。但挑战在于患者依从性（需每天佩戴≥18小时）、电极部位皮肤刺激、解剖变异导致的电场分布不均匀以及长期数据有限（超过3年）。为增强疗效，研究人员整合纳米颗粒基平台以改善化疗药物递送，并探索与免疫治疗的联合。
**Radiofrequency therapy in cancer**：射频（RF）疗法中，RFA通过图像引导将针状电极插入肿瘤，施加高频交流电（100 kHz–1 MHz）加热组织至60–100°C，引起凝固性坏死。它对肝细胞癌（肿瘤<3 cm）效果与手术切除相当。但局限包括肿瘤边缘不彻底消融、热沉效应（邻近血流带走热量）和缺乏系统性抗肿瘤免疫激活。非热RF应用（如电容电阻式电转移，CRET）通过较低功率（0.45–0.6 MHz）调节癌细胞增殖、凋亡和免疫信号而不引起明显加热。热RF和非热RF均可通过释放DAMPs发挥免疫调节作用，但热消融诱导的免疫激活常不足以控制转移性疾病。最新进展包括RFA与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）的联合临床试验，以及可穿戴RF技术的开发。纳米颗粒辅助RFA系统可改善热量定位并实现药物递送或免疫激活；智能生物材料（如可注射温敏水凝胶）可实现局部缓释药物，减少肿瘤复发。
**Electricity-Based Locoregional Drug Delivery**
**ECT**：ECT将化疗药物（如博来霉素、顺铂）给药与电脉冲（100–1,000 V/cm，50–100 μs）结合，通过可逆电穿孔瞬时增加细胞膜通透性，使药物进入细胞浓度远高于被动扩散。此外，ECT能引起“血管锁定”效应，延长药物在肿瘤内的滞留时间。其免疫原性效应包括诱导坏死和ICD，释放免疫原性标志物激活树突状细胞和细胞毒性T细胞，产生远隔效应。ECT对皮肤和皮下肿瘤（基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）、黑色素瘤）客观缓解率达75%–99%，且耐受性好（常见副作用为疼痛）。进展包括高频、低痛电穿孔方案、新型电极设计、金纳米颗粒整合以及钙电穿孔（用钙离子替代化疗药物作为无毒替代方案）。挑战在于方案标准化（参数和剂量差异）、需多学科团队和专用设备、以及免疫抑制患者中复发风险。近期研究探索ECT与高级药物递送系统（如纳米载体）及免疫治疗（如免疫检查点阻断）的联合，以诱导ICD并促进肿瘤相关抗原释放。
**Iontophoresis**：离子电渗疗法通过低强度电流增强带电治疗药物透过生物膜，主要机制包括电排斥（带电分子在电场下移动）和电渗流（溶剂对流传导中性和弱带电分子），并可瞬时增加膜通透性。化疗药物如顺铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤和多柔比星（DOX）通过离子电渗直接输送到肿瘤部位，提高局部浓度并减少全身分布。临床前研究显示5-FU离子电渗在SCC异种移植瘤中提高局部浓度，脂质体DOX离子电渗表现出更好的肿瘤穿透和抗肿瘤效果。一项创新进展是Focal Medical开发的可植入离子电渗设备（ACT-IOP-003），用于向胰腺肿瘤直接递送吉西他滨。当前挑战包括穿透深度受限（主要适用于浅表肿瘤）、设备优化（需确保一致电流和安全性）、皮肤刺激和烧伤风险、缺乏标准化方案（电流强度、治疗时间、药物配方尚无共识）、以及药物-设备组合产品的复杂监管路径。
**Future Technology and Prospects**
**Smart electro-responsive drug carriers**：智能电响应药物载体是补充现有电疗的新兴策略，而非独立模态。与直接细胞毒效应、膜通透化或药物递送不同，这些载体允许在电刺激下实现按需、高时空精度的药物释放。例如，聚吡咯基纳米颗粒可装载抗癌剂（如藏红花素、大蒜素），在电信号下释放；可穿戴或植入式设备与之整合，能编程实现定制化给药。混合系统结合电响应和其他刺激响应机制（如pH响应）可优先在酸性肿瘤微环境中释放药物。尽管前景广阔，但生物相容性、规模化制造和动力学精准控制等挑战仍需解决。目前大多数智能电响应药物载体仍处于实验或临床前研究阶段。
**Future perspectives and emerging strategies**：未来方向包括可穿戴/植入式电刺激设备、电响应纳米载体、人工智能（AI）驱动的治疗个性化平台、实时生物传感、闭环治疗模型、三维肿瘤模型和电生理映射。联合疗法（如生物电调节与化疗、免疫治疗或热疗）、AI引导的电穿孔系统、无线电疗设备、生物电子接口和电场激活纳米医学是关键技术前景。
**Conclusion**
基于电的局部区域癌症疗法及相关药物递送技术通过精准肿瘤靶向和免疫调节重塑肿瘤学。IRE、TTFields、RFA和智能电响应载体实现位点特异性药物递送和受控释放，最小化全身毒性并增强疗效。这些方法通过诱导ICD刺激系统性抗肿瘤免疫，与免疫检查点抑制剂和癌症疫苗协同，尤其在免疫学上的“冷”肿瘤中。临床试验支持其转化潜力，但生物相容性优化、方案标准化、脱靶效应最小化和生物标志物识别仍是挑战。多学科合作将推动这些技术成为更有效、个性化和免疫整合的癌症护理工具。
