《International Journal of Molecular Sciences》：Rewiring Lipid Metabolism: PINK1 as a Central Regulator of Mitochondrial Homeostasis in Parkinson’s Disease
越来越多的证据凸显了神经元中脂质代谢与线粒体稳态之间的紧密相互作用，其中任一途径的破坏都会加剧细胞脆弱性。PTEN诱导激酶1（PINK1）是一种家族性帕金森病（PD）相关基因，也是线粒体质量控制和稳态的关键调节因子，它出现在脂质代谢通路的交汇点，影响膜组成、脂肪酸利用和神经元能量平衡。在本综述中，研究人员讨论了线粒体作为脂质代谢枢纽的作用、神经元脂质处理的机制和功能后果，以及脂质失调与PD病理学之间的复杂双向关系。特别关注脂质-线粒体串扰以及PINK1如何协调这一界面以维持神经元稳态。最后，研究人员考虑了靶向脂质和线粒体通路的治疗前景，重点介绍了恢复细胞功能和PD病理学的策略。
**1. 引言**
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，以选择性多巴胺能神经元丢失和细胞内蛋白质聚集体（尤其是α-突触核蛋白（α-synuclein））积累为特征。虽然传统的PD分子基石集中于蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍和蛋白质稳态受损，但越来越多的证据表明，脂质代谢是一个关键且以前被低估的疾病发病机制贡献者。脂质不仅是细胞膜的基本结构成分，还作为信号分子和代谢底物，在能量稳态、囊泡运输和细胞器通讯中发挥关键作用。脂质组成和分布的紊乱与膜动力学改变、突触传递缺陷以及对氧化应激的易感性增强有关——这些都是PD神经退行性的标志。遗传和脂质组学研究已鉴定出关键脂质类别（包括磷脂、鞘脂和胆固醇衍生物）的改变，进一步强调了PD中代谢失调的系统性。
在与家族性PD有关的遗传因素中，PTEN诱导激酶1（PINK1）已成为线粒体质量控制的核心调节因子。PINK1最广为人知的作用是通过招募和激活Parkin来启动线粒体自噬（mitophagy），从而确保选择性清除受损线粒体。在基础条件下，PINK1还负责其他必需的线粒体功能，尤其是控制电子传递链（ETC）活性和能量产生。积累的证据表明，PINK1在调节线粒体稳态方面也发挥更广泛的作用，特别是在脂质代谢和膜完整性方面。PINK1已被证明可影响脂质运输、调节参与脂肪酸β-氧化（FAO）的酶，并调节线粒体膜的组成，这表明它充当整合代谢和质量控制通路的关键节点，两者均与疾病有关。
在本综述中，研究人员审视了将脂质代谢改变定位为PD病理生理学核心参与者的不断增长的证据，并探讨了PINK1如何促进这些通路的重新布线。研究人员讨论了脂质改变影响线粒体功能和神经元活力的分子机制，并强调了PINK1在协调脂质稳态、细胞器串扰和线粒体质量控制方面的多方面作用。通过整合来自实验疾病模型和PD患者的见解，本综述旨在提供一个综合框架，以理解代谢功能障碍如何汇聚于PD中的线粒体通路，并确定针对脂质代谢和PINK1信号传导的潜在治疗机会。
**2. PINK1功能障碍与帕金森病中的线粒体损伤**
PD是全球第二常见的神经退行性疾病，其特征是年龄依赖性的进行性神经元丢失，特别是黑质致密部的多巴胺能神经元，以及路易小体（Lewy bodies）的细胞内积累。这种选择性退变导致运动症状，如运动迟缓、震颤和肢体僵硬，尽管非运动症状也很普遍，并且通常先于运动表现出现。PD是一种病因复杂的疾病，环境和遗传变量都起作用，尽管大多数病例是散发性的，但已鉴定出不同的风险因素并与该疾病相关联。PD被认为是一种主要依赖于年龄的疾病，由多种遗传和环境风险因素相互作用导致。尽管如此，一些PD病例是由罕见的家族性遗传突变引起的。大约10%的PD病例具有遗传原因，表现为常染色体显性或隐性遗传的孟德尔形式。已鉴定出PARK2（Parkin）、LRRK2/PARK8（富亮氨酸重复激酶2）、SNCA-PARK1/PARK4（α-突触核蛋白）、PINK1/PARK6（PTEN诱导假定激酶1）、PARK7（DJ1）、UCH-L1（泛素C末端水解酶样1）和ATP13A2（ATP酶13A2）等基因的突变，这些是年轻发病PD中最常见的突变。尽管这些基因的病理突变影响多种细胞功能，但它们似乎直接或间接影响线粒体。因此，正常线粒体功能的改变代表了散发性和遗传性PD形式之间的共同机制联系，并被广泛认为是该疾病的决定性病理特征。
**2.1. PINK1在线粒体稳态中的分子机制**
在PD相关基因中，PINK1基因（编码PTEN诱导假定激酶1蛋白）的突变进一步加强了PD与线粒体功能障碍之间的联系。PINK1是一种线粒体靶向的丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白，在维持线粒体质量控制和整体稳态中发挥重要作用。结构上，PINK1由一个C末端、一个高度保守的激酶结构域、一个跨膜结构域和一个N末端线粒体靶向序列（MTS）组成，该序列主要将PINK1定位于线粒体。PINK1在该细胞器中的功能与线粒体膜电位的改变有关，后者充当PINK1介导活动的开关。证据表明，当线粒体受损时，PINK1被招募到线粒体外膜（OMM），在那里被激活，并招募和磷酸化E3-泛素连接酶Parkin的丝氨酸65位点。PINK1活性对于在同一残基上磷酸化泛素也至关重要。PINK1对Parkin的磷酸化和磷酸泛素的形成都有助于Parkin的激活和多种线粒体蛋白的泛素化。这导致自噬适配蛋白（包括p62、NBR1、NDP52和OPTN）的招募。最终，这些适配蛋白与自噬体膜上的微管相关蛋白1轻链3（LC3）结合，支持将去极化的线粒体包裹到自噬体中，当完全包裹后，可被溶酶体降解。这个过程通常称为线粒体自噬，对于维持细胞稳态、能量代谢和质量控制至关重要，可防止有毒分子（包括活性氧（ROS））的积累和细胞死亡。
在生理条件下，当线粒体膜电位正常时，PINK1蛋白水平通过线粒体蛋白转运ATP酶转位酶（TOM/TIM复合物）持续易位至线粒体内膜（IMM），随后进行蛋白水解加工和降解，从而受到严格调控。PINK1是一种短寿命蛋白，具有非常明确的输入/切割加工过程，并且公认PINK1一旦进入线粒体即可磷酸化不同的底物。最早报道的PINK1磷酸化底物之一是肿瘤坏死因子（TNF）受体相关蛋白1（TRAP1），也称为热休克蛋白75（Hsp75）的分子伴侣。研究表明PINK1在线粒体中与TRAP1结合并磷酸化该蛋白，从而抵御氧化应激并促进细胞存活。研究还表明，在PINK1突变果蝇中上调TRAP1能够恢复线粒体缺陷，进一步强化了这一联系。高温需求蛋白A2（HtrA2）是一种线粒体丝氨酸蛋白酶，也发现在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联激活后以PINK1依赖性方式被磷酸化，该过程调节细胞凋亡，并在环境应激或炎症时启动。一项研究表明，在鱼藤酮或6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的应激后，PINK1磷酸化HtrA2并调节其蛋白水解活性，保护细胞免受线粒体应激。非常有趣的是，PINK1已被确定为电子传递链还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）：泛醌氧化还原酶（复合物I）的重要调节因子，通过磷酸化其亚基NDUFA10实现。多项研究报告了PINK1突变体中复合物I活性的缺陷，这与在PD患者和模型中观察到的缺陷一致。此外，由于许多其他报告强调了PINK1缺陷导致的不同细胞通路改变，可以预期还有更多PINK1底物有待鉴定。
关于这些PINK1磷酸化底物的报告拓宽了PINK1在细胞中除其典型的线粒体自噬功能之外的视野。此外，它们强调了PINK1功能在基本细胞过程中的重要性，包括能量代谢调节、细胞凋亡和分子信号传导，支持了线粒体在细胞（尤其是在大脑中）中的关键作用。
**2.2. 线粒体作为神经元稳态和活动的主调节因子**
线粒体是高度功能性的细胞器，在细胞中发挥多种重要作用，其完整性对于神经元功能和存活至关重要。在生物能量学上，这些细胞器以三磷酸腺苷（ATP）的形式提供神经元能量需求的很大一部分，以调节正常的细胞过程，包括突触传递、轴突维持和生长以及细胞凋亡。由于其高能量需求，神经元特别依赖功能性线粒体来维持其活动和存活。线粒体还在钙缓冲、维持其稳态和调节其运输中发挥重要作用，这些过程对正常细胞功能至关重要。对于神经元而言，钙信号传导对于调节神经递质释放和突触功能的多个方面也尤为重要。线粒体在大脑代谢信号传导中也起着关键作用，特别是通过三羧酸（TCA）循环。在该循环的中间产物穿梭到细胞质后，它们通过调节基因和表观基因组、免疫反应和干细胞激活等对细胞命运和功能产生代谢影响。
由于其复杂的形态，神经元细胞也依赖线粒体来维持其更远端的活动。线粒体高度动态，沿着微管以顺行和逆行方式通过专门的运动蛋白运输。这种运输对于确保树突和轴突区室中适当的线粒体分布和周转是必需的。在神经元发育过程中，生长轴突中的线粒体定位对于轴突结构至关重要。轴突和体树突区室内的局部蛋白质合成是神经元稳态的关键组成部分，需要线粒体能量供应来维持局部翻译，特别是在突触可塑性的背景下。最后，许多核编码的线粒体蛋白已在树突和轴突区室中被鉴定，无论是在转录组水平还是蛋白质组水平，并且局部线粒体蛋白质合成已被揭示可维持线粒体形态和膜电位。
线粒体功能也由其形态决定。对于神经元而言，在不同神经元群体的树突和轴突中发生的线粒体融合和分裂事件负责控制线粒体的形状和大小。线粒体分裂和融合由多种蛋白质调控，包括动力蛋白样蛋白1（DRP1）、线粒体分裂蛋白1（FIS1）、线粒体分裂因子（MFF）、线粒体融合蛋白-1（MFN1）、线粒体融合蛋白-2（MFN2）和动力蛋白样GTP酶（OPA1），它们共同维持这些过程之间的适当平衡，从而支持线粒体稳态。不同神经元区室中线粒体形态的差异对于维持正常线粒体功能至关重要。研究表明，减少线粒体分裂会通过增加突触活动后的离子内流影响钙缓冲，导致突触囊泡释放缺陷和轴突分支减少。有趣的是，这对ATP水平或线粒体膜电位没有影响。关于树突发育和维持以及棘重塑也观察到了类似的结果。在生物能量学上，线粒体在突触末端的定位也与脂肪酸（FAs）的代谢有关，局部线粒体代谢这些脂质的能力高于非突触池。
考虑到这些特征，线粒体功能和稳态的改变是神经退行性的标志和PD病理生理学的关键贡献者，这并不令人意外。重要的是，当前对PD相关线粒体损伤的看法已超越了质量控制途径的经典缺陷，扩展到包括细胞组织的更广泛改变，例如脂质代谢、膜组成和细胞器动力学的破坏。这些相互关联的过程可能在决定PD中神经元的脆弱性方面发挥核心作用。在这种背景下，积累的强调PD中脂质代谢紊乱的证据进一步支持了一个框架，其中脂质失调显著促进了疾病进展。
**3. 线粒体作为脂质代谢和稳态的枢纽**
线粒体是细胞中的双层膜细胞器，由两层（OMM和IMM）、膜间隙（IMS）和基质（线粒体最内部空间）组成。IMM向基质内形成称为嵴的内陷，这显著增加了该膜的面积，为线粒体在细胞中的主要功能——氧化磷酸化（OXPHOS）提供了更多空间。除了作为细胞必需的能量提供者，线粒体对整体细胞生理也很重要，控制细胞凋亡、调节ROS生成、钙和ATP水平，并参与最终赋予细胞保护并确保其正常活动的信号级联反应。在这些细胞器发挥的众多功能中，线粒体在脂质代谢和稳态中发挥关键作用，这些过程根据组织类型不同而受到不同调控。尽管存在这些组织差异，但脂质代谢的改变与多种神经退行性疾病和代谢紊乱相关是无可争议的。
脂质是一类基本的有机生物分子，涉及其结构多样性相关的广泛生物学机制。它们是细胞膜的关键元素和主要能量储存，在维持细胞完整性和功能中发挥重要作用。通常，脂质可分为五大类，包括FAs、甘油三酯、磷脂、固醇脂和鞘脂。这类分子高度多样化，反映了它们在哺乳动物生物系统中的重要性。
作为细胞的主要生物能量枢纽，线粒体具备处理脂质的能力，脂质可以通过FAO降解以通过OXPHOS产生ATP，也可以通过脂肪酸合成（FAS）途径合成，为细胞提供长期能量储存、协助膜形成或产生信号分子。根据组织不同，细胞可能依赖FAs用于能量目的。FAs是细胞的重要营养素，它们在脂肪组织中作为甘油三酯储存，使得能够高度耐受长时间饥饿或禁食，以及其他代谢需求高的条件，如运动期间。细胞可以通过两种主要机制获得FAs：直接从饮食中摄取（外源来源）和从头生物合成（内源来源）。FAs用于能量的过程称为FAβ-氧化，这是一种发生在线粒体基质中的机制。为了进行这个过程，FAs首先需要通过穿过质膜进入细胞。这种运输取决于FA链长，长链FAs（LCFAs）需要借助驻留在细胞膜上的特定蛋白质，而中链FAs（MCFAs）和短链FAs（SCFAs）可以通过简单扩散穿过。许多膜相关FA转运蛋白协助LCFAs的细胞进入，包括外周膜脂肪酸结合蛋白（FABPpm），它与细胞质FABPc配对，跨膜转运蛋白CD36，以及FA转运蛋白（FATP）。
在进入线粒体之前，FAs首先需要通过细胞质中的酰基辅酶A合成酶转化为脂肪酰基辅酶A。该反应完成后，这些底物被运输穿过线粒体膜，这个过程由肉碱棕榈酰转移酶（CPTs）处理。在OMM中，CPT1蛋白将脂肪酰基辅酶A转化为脂肪酰基肉碱，介导它们进入膜间隙。这被认为是FAO的限速步骤，因为它根据细胞的能量需求控制脂肪酰基辅酶A是否将用作产生ATP的燃料。为了进行这种调节，CPT1活性受到丙二酰辅酶A代谢物的严格控制。穿过OMM后，脂肪酰基肉碱通过IMM由肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT）易位到基质中，交换游离肉碱。在基质上，CPT2将底物转化回脂肪酰基辅酶A，准备进入FAO途径。
在线粒体基质内，酰基辅酶A通过一个由四种酶反应组成的循环机制降解，这些反应由酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）、烯酰辅酶A水合酶、羟酰辅酶A和酮酰辅酶A硫解酶催化。每个循环产生一分子还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH
2）、一分子NADH、一分子乙酰辅酶A和一个碳原子数减少两个的脂肪酰分子。这个过程重复进行，直到整个碳骨架被分解。在奇数碳链的情况下，丙酰辅酶A作为反应的最终产物产生。FADH
2和NADH将其自由电子传递给呼吸链以产生ATP，而乙酰辅酶A直接为TCA循环和生酮途径提供燃料。ACAD酶使用酶结合的FAD作为其中间电子受体，由ACAD酶反应产生的FADH
2分子在线粒体基质中被电子转移黄素蛋白（ETF）氧化，ETF包含ETF亚基A和B（ETFA和ETFB），然后将电子传递给ETF脱氢酶，最终供体给辅酶Q并直接进入呼吸链。
除了作为重要的能量底物，脂质也是所有细胞中的基本构建块，发挥许多其他重要作用。这些生物分子是质膜、其他细胞区室（包括内质网（ER）、高尔基体和细胞核）以及运输囊泡（包括溶酶体和内体）的关键成分。不同细胞器和细胞类型之间的脂质组成存在显著差异，这表明不同的脂质对于不同的功能是必需的。线粒体也具有独特的膜脂质组成，主要包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）及其标志性磷脂心磷脂（CL）。其他复杂脂质也以较低浓度存在于该细胞器中，包括胆固醇、鞘脂、神经酰胺等。线粒体膜的脂质组成和功能已在[70]中广泛综述。脂质还可以充当信号转导和其他分子识别过程中的第一和第二信使。所有细胞都使用化学信使相互通信并能够对环境线索做出反应。此外，不同的细胞内区室和细胞器也必须通过信号转导相互作用。因此，细胞膜及其组成脂质在这些信号事件中是不可或缺的参与者，充当细胞质信号蛋白的对接位点，或协助为其他信号通路生成配体或底物。非膜脂质也可以作为配体，翻译后脂质修饰可以为蛋白质与膜结合提供方式。
在高氧化应激条件下，当线粒体功能障碍时，脂质可能成为脂质过氧化的靶标，这是一种氧化剂（包括自由基或ROS）直接损伤这些分子的生化过程。尽管主要靶标是含有碳-碳双键的脂质，包括多不饱和FAs（PUFAs），但也发现糖脂、磷脂和胆固醇被此过程修饰。酶如脂氧合酶、环加氧酶和细胞色素P450也可以氧化脂质。根据特定的细胞环境和细胞的修复能力，脂质过氧化既可以激活细胞存活机制，也可以诱导细胞死亡。
总之，线粒体通过协调FAO和产生有助于细胞能量产生、膜生物发生和信号通路的脂质衍生代谢物，在脂质代谢中发挥核心作用。通过这些过程，线粒体有助于维持脂质稳态并支持不同组织的必需细胞功能。然而，在大脑中，脂质代谢尤为复杂且受到严格调控，反映了神经细胞的高能量需求和特殊结构。神经元依赖精确的脂质组成来维持膜完整性、突触传递和细胞内信号传导，而线粒体活性对于满足其代谢需求至关重要。因此，线粒体功能的紊乱会深刻影响大脑中的脂质稳态，可能损害神经元的活力和功能。因此，理解脂质代谢在神经元中如何调节对于阐明维持神经元生理的机制以及揭示其失调如何导致神经退行性过程至关重要。
**4. 神经元脂质代谢：机制和功能意义**
尽管脂肪组织是身体的主要脂质储存库，但大脑含有第二高浓度的脂质（约占其干重的60%）。所有类别的脂质在大脑中都发挥重要作用，尤其对神经元的结构复杂性和功能相关性至关重要。脂质形成膜的结构基础，并创建绝缘的髓鞘以进行快速信号转导。它们还充当突触可塑性的重要信号分子，并为不同结构赋予稳定性。最后，它们可以为执行所有必需的神经元活动（包括神经递质释放和回收）提供能量。由于所有这些因素，脂质对于神经元的发育、可塑性和功能至关重要，这并不奇怪。神经元中脂质的稳态也受到大脑中神经胶质细胞的极大影响。神经元和星形胶质细胞之间的代谢协调对于正常脑功能至关重要，在高神经元活动期间，星形胶质细胞通过FAO吸收和加工过量的游离FAs。这提供了一种解毒机制，维持神经元和星形胶质细胞的稳态。神经元关键依赖少突胶质细胞来形成和维持其髓鞘，髓鞘由胆固醇、磷脂和糖脂组成。这一过程确保适当的轴突功能并直接影响动作电位传播。最后，脂质代谢调节大脑中的小胶质细胞激活和炎症，这反过来可以诱导多种信号级联反应，导致神经元炎症和细胞死亡。因此，神经元依赖整体脑环境来维持其脂质代谢功能。
**4.1. 脂质作为脑中的能量底物**
作为能量需求最高的器官之一，大脑需要几乎连续不断的代谢物来源来维持其功能。尽管普遍认为葡萄糖是满足大脑大部分能量需求的主要能量底物，但研究表明，该器官总能量需求的大约20%通过FAs的氧化来满足，特别是通过星形胶质细胞。与糖酵解相比，FAs的β-氧化是一个非常积极的能量平衡过程。虽然长链棕榈酸（PA）的降解净获得106个ATP分子，但葡萄糖的代谢每个葡萄糖分子最多产生36个ATP分子。尽管大脑使用脂质而不是糖作为主要能量燃料会受益更多，但这两种能量代谢的氧气需求却截然不同。糖酵解主要是一个厌氧过程，即使在氧气储备低时也能产生能量，而FAO是一个需氧过程，消耗大脑大量的氧气储备。此外，β-氧化途径释放大量的ROS，特别是超氧化物形式，当积累时对神经元有害。多巴胺能神经元由于其结构复杂性和独特的生理特征，对这种增强的氧化应激特别敏感，这可能使它们更容易受到生物能量负担的影响。
证据表明，游离FAs可以通过其解偶联活性调节线粒体氧化磷酸化，从而以依赖上下文的方式影响呼吸效率和ROS产生。因此，考虑到大脑是一个非常脆弱的器官，氧气储存量低，并且其环境中的微小改变会严重影响它，葡萄糖成为正常和持续大脑活动的强制性能量底物。然而，在低葡萄糖条件下，如禁食或长时间运动，脂质可证明是更有价值的能量来源。这是通过使用酮体实现的，酮体是在禁食期间通过从脂肪组织中动员的FAs的β-氧化在肝脏中产生的脂质衍生代谢物。在这些条件下，FA衍生的乙酰辅酶A可用于生酮途径，产生三种酮体之一（乙酰乙酸、D-3-羟基丁酸和丙酮）。然后这些酮体被穿梭到血液中，转移到身体的不同器官，包括大脑。一旦进入大脑，这些颗粒可以通过酮解降解，将酮体转化回乙酰乙酰辅酶A，并进而转化为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A可以进入TCA循环产生ATP。这些途径已被良好描述发生在神经元和胶质细胞中，强调了酮体在特定条件下作为脑燃料的重要性。
许多研究似乎表明大脑可以利用FAs作为能量产生的燃料。一项在CPT2敲除（KO）小鼠中进行的研究显示，在动物的大脑皮层和海马体中分别增加了β-氧化相关酶的转录水平并积累了长链酰基肉碱，证明了在正常条件下，哺乳动物大脑内存在FA代谢活性，特别是与星形胶质细胞相关。大脑中脂滴（LD）动力学的证据包括它们在星形胶质细胞（与神经元共培养）中的存在，它们参与FA储存和动员，有助于防止FA诱导的毒性。LDs是参与脂质储存和细胞应激反应的动态细胞器，在神经元中，它们的积累主要与代谢应激和神经退行性条件有关，包括调节自噬和细胞稳态。为了对这些结构进行紧密和及时的调节，LDs与线粒体密切接触，它们的相互作用严格调节LD动力学。尽管多年来神经元中线粒体FAO的相关性仍然存在争议，当前的教条仍然声称优先使用葡萄糖作为主要燃料，但更多的证据正在挑战这一假说，并表明神经元（以及其他脑细胞群体）可以在基础条件下利用脂质支持其功能，强调这一过程是脑代谢的一部分。在果蝇中，线粒体FAO在蘑菇体神经元的ATP产生中发挥关键作用，对认知功能和记忆形成至关重要。在培养的小鼠海马神经元中，甘油三酯和磷脂脂肪酶DDHD2的基因消融阻碍了线粒体生物能量功能，并通过饱和游离FAs的释放不足损害了能量产生。这独立于葡萄糖代谢发生，并且不同激活FAs的组合能够恢复膜运输、蛋白质稳态和突触功能的缺陷。与此一致，一项研究表明，阻断神经元突触中的DDHD2会诱导神经末梢中LDs的积累，并且这种脂肪酶的活性被电调节以调节从LDs到线粒体的FAs通量，为能量产生提供燃料。这表明神经元中规律和稳定的FA通量对于维持突触功能至关重要。内吞和细胞内受体分选蛋白1（SORT1）已被证明可促进神经元对载脂蛋白E（ApoE）的摄取，从而调节大脑中的脂质运输。使用人源化小鼠品系和诱导多能干细胞进行的研究表明，SORT1介导与ApoE亚型3（ApoE3）结合的多不饱和FAs的摄取，并且这些脂质被转化为过氧化物酶体增殖物反应受体（PPAR）α转录因子的配体，激活使神经元能够使用LCFAs作为替代代谢燃料的转录谱。该通路在正常和葡萄糖限制条件下支持神经元能量稳态，并且在阿尔茨海默病（AD）中受损，因为疾病风险亚型ApoE4破坏了SORT1的内吞活性。所有这些证据支持了脂质（以FAs形式）可以被大脑用作能量产生的主要燃料，而不仅仅是在特别苛刻的条件下。
**4.2. 超越能量：FAβ-氧化之外的脂质作用**
除了作为能量分子的作用外，脂质还是细胞结构机械的关键组成部分。虽然它们主要整合到质膜中，但它们是所有细胞膜的组成成分，由于神经元多个信号传导过程的区室化，这使得它们非常关键。磷脂形成称为磷脂双层的结构单元，并由不同的亚类形成，每个亚类都发挥特定作用并赋予膜功能多样性。在胆碱能神经元中，胆碱是膜脂质PC的主要成分，同时作为神经递质乙酰胆碱合成的储存库。因此，含有这种磷脂的膜对正常脑功能和适当的突触活动至关重要。PE富含PUFA花生四烯酸，是多种神经调节信号分子（包括前列腺素和花生四烯酸乙醇胺）的基本前体。此外，PE被认为通过赋予膜更高的曲率和流动性来实现囊泡出芽和膜融合。带负电的磷脂磷脂酰丝氨酸（PS）被认为作为多种蛋白质的调节因子，并对一些生物活性FAs（包括对脑维持和功能至关重要的二十二碳六烯酸）起缓冲作用。磷脂酰甘油（PG）在真核细胞线粒体膜中以低浓度存在，并作为CL（线粒体膜的主要成分）的前体。CL负责维持IMM中的膜电位，并帮助维持ETC复合物的活性，对神经元功能和存活至关重要。
鞘脂是一类不同的结构脂质，与胆固醇一起构成脂筏。这些筏是细胞膜内的小型动态平台，可作为蛋白质的组织中心，并涉及不同的细胞通路，包括信号转导和蛋白质运输。这些功能在大脑中至关重要，特别是对于神经元突触的发育和成熟，当受损时，可导致突触丢失。脂质也是调节多种细胞信号传导过程的重要生物活性分子。FAs（特别是PUFAs）已被证明可调节不同的神经元信号传导过程，包括神经发生、脑囊泡形成和运输、葡萄糖稳态和内源性大麻素调节等。PUFAs在大脑中的作用由FA激活受体PPARs（特别是PPARδ和PPARβ）介导，它们参与FA代谢和炎症反应的调节。这些分子还调节固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的功能，SREBP1是参与脂质和胆固醇合成的基因的主转录因子，在控制脂肪储存和代谢中发挥重要作用。
尽管在整合细胞膜中发挥作用，磷脂酰肌醇（PI）作为磷酸肌醇（PIPs）的关键前体，PIPs是调节细胞生长、膜运输、细胞骨架组织和信号转导通路的信号分子。当磷酸化时，PI激活磷脂酶C，产生肌醇三磷酸（IP
3）和二酰甘油。IP
3快速穿梭到细胞质，在那里促进钙释放，因此通过囊泡介导的信号传导促进神经元间通讯。神经酰胺是所有复杂鞘脂的前体。在功能上，它们是脑稳态的强大调节剂，在神经细胞膜中以高水平存在。这些细胞中神经酰胺的细胞内水平受到很大调节，鞘脂-神经酰胺比率的改变有助于多种年龄相关、神经性和神经炎性疾病的发展。神经酰胺对于大脑的正常功能至关重要，参与调节细胞凋亡、细胞功能和整体代谢。
总之，脂质在提供能量、塑造细胞膜和调节神经元中的生化级联反应中发挥关键作用，既通过单个脂质类别的复杂性，也通过多种物种的复杂关联。这些过程需要严格控制以确保神经元完整性和存活的维持。因此，损害这些通路可能导致正常脑功能的显著改变，进而可能导致神经退行性变并最终导致疾病。根据这一假设，证据已将脂质稳态的改变与包括PD在内的几种神经退行性疾病紧密联系起来，表明这类生物分子在疾病病理生理学中的作用机制。
**5. PD中的脂质失调：解开原因与结果**
最近，脂质稳态的重要性在包括PD在内的神经退行性疾病的背景下被强调。这些通路的修饰是关键病理机制的基础，包括α-突触核蛋白聚集、细胞器功能障碍、氧化应激和神经炎症，这些在PD患者和模型中显著受影响。然而，这种脂质改变也可能由疾病机制期间触发的病理级联反应引起，其中最突出的是线粒体功能障碍。生化和脂质组学研究已发现PD背景下多种脂质类别的差异，特别是酰基辅酶A FAs。与健康对照相比，PD患者前额叶皮层脂筏中饱和FAs（SFAs）（主要长度为16:0和18:0）水平增加。这些变化未在大脑其他区域（包括颞叶皮层）发现，指向区域特异性改变。PD患者死后脑脊液（CSF）脂质组学分析揭示了多种脂质物种的不平衡，与疾病与脂质稳态之间的关联一致。在PD患者的皮脂中也通过代谢组学分析检测到几种脂质代谢物（包括鞘脂和FAs）的修饰。此外，尽管当前证据未表明其摄入与人类PD风险之间存在联系，但SFA消耗与PD发生呈负相关，饮食FA消耗似乎调节PD风险与农药暴露之间的关联。在PRKN突变果蝇中，发现膳食补充SFA 18:0通过激活转铁蛋白受体1（TRF1）介导的信号通路增强线粒体功能。这影响了线粒体融合，抵消了PD诱导的线粒体和行为缺陷。在接受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的小鼠中，胃内灌胃SFA 18:0显著减轻了多巴胺能神经元传递缺陷。用LCFA PA处理原代下丘脑神经元和星形胶质细胞会诱导促炎细胞因子的释放，并下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）和雌激素受体α（ER-α）的表达，引发炎症并最终导致细胞凋亡。这种炎症模式也已在PD患者中发现。最后，ω-3 PUFA在PD动物模型中似乎具有神经保护作用，研究表明补充这种脂质衍生物可挽救MPTP处理小鼠和6-OHDA处理大鼠中观察到的行为和精神化学紊乱。其他脂质类别的改变已在[147]中广泛综述。
证据还表明，PD相关蛋白α-突触核蛋白似乎在调节脂质代谢中发挥重要作用。这是因为在生理上，α-突触核蛋白和PUFAs都支持神经元活动期间突触囊泡回收的内吞途径。此外，α-突触核蛋白和PUFAs在功能上相互协调，FA与蛋白质的N末端相互作用并增强其寡聚化，而α-突触核蛋白调节必需PUFAs（包括花生四烯酸）的水平，后者调节SNARE复合物形成和内吞活性。在α-突触核蛋白基因敲除小鼠的星形胶质细胞中进行的研究显示，PA摄取以脑特异性方式显著减少，导致脑代谢受损。这种蛋白质似乎也在三酰基甘油（TAG）代谢中发挥作用，因为在多巴胺能神经元细胞系中过表达A53T α-突触核蛋白PD突变体通过激活酰基辅酶A合成酶增加了TAG水平并导致LD积累。关于胆固醇代谢，对大脑和星形胶质细胞进行的研究显示，在α-突触核蛋白缺陷时，胆固醇酯和胆固醇显著升高。除了这些证据，多项报告也证实了这种蛋白质可以与其他脂质类别（包括磷脂和其他膜脂质）相互作用（在[3]中综述）。
基因组研究也指向与脂质代谢和运输相关的基因改变与PD风险增加之间的联系。葡糖脑苷脂酶β基因（GBA）的突变，编码溶酶体酶葡糖脑苷脂酶（GCase），是PD发展的主要促成因素。尽管GCase功能障碍增加PD风险的确切机制尚未完全揭示，但已提出这种酶（催化神经酰胺和鞘氨醇的产生）与α-突触核蛋白相互作用，促进其聚集和积累。此外，其他研究表明，这种酶活性的丧失可能导致其底物的积累并干扰α-突触核蛋白的清除。最近的一项研究提示了GBA KO星形胶质细胞中脂质组学特征的修饰，细胞表现出更高水平的鞘磷脂、更低水平的TAGs，以及总体上较低的FA类似物在LDs中的摄取和储存。钙非依赖性磷脂酶A2基因（PLA2G6）的缺陷，该酶催化甘油磷脂水解产生FAs，与帕金森综合征相关，并已被发现诱导线粒体功能障碍、增加脂质过氧化并在果蝇模型和PD患者来源的成纤维细胞中引起神经退行性变。此外，在ER应激期间，PLA2G6被激活并促进鞘磷脂水解和神经酰胺积累，进一步强化了该酶功能受损与PD风险之间的联系。报告显示，SREBF1（编码转录因子SREBP1的基因）的下调降低了尼曼-匹克病C型蛋白1（NPC1）基因的表达，该基因负责胆固醇的运输，导致其在线粒体溶酶体和晚期内体中积累。除了这个作用，SREBF1还参与协调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，SREBF1 KO阻断Parkin易位到线粒体并影响PINK1在OMM中的稳定。补充外源胆固醇和FAs可挽救线粒体自噬缺陷，并略微改善PINK1稳定。这些研究表明脂质合成可能在整体线粒体稳态中发挥作用，这些通路的改变可能促进PD病理生理学。其他脂质相关基因的改变，包括溶酶体整合膜蛋白2（SCARB2/LIMP2）和二酰基甘油激酶θ（DGKQ），也被认为增加PD易感性（在[3]中综述）。
最后，越来越多的证据将PD发病机制与氧化应激和炎症联系起来。已知增加的氧化应激会抵消细胞的抗氧化机制，导致细胞毒性和退变。释放后，ROS可以靶向膜甘油磷脂中的PUFAs，增强脂质过氧化反应并导致膜功能障碍、泄漏和细胞死亡。此外，氧化损伤和脂质过氧化的标志物也已在PD患者中发现升高。最近的研究在PD模型和患者样本中发现了代谢组学缺陷，提示FAs作为该疾病的诊断标志物。6-OHDA诱导的PD模型显示FAs的平均链长和饱和度显著降低，在用线粒体丙酮酸载体抑制剂MSDC-0160处理后也观察到了这一点。有趣的是，用这种药物治疗能够增加CPT1的表达和酮体的形成，表明FAO增加。FA代谢的变化也在其他小鼠和大鼠PD模型中得到报道。PD的人类研究报告了长链酰基肉碱水平降低和LCFAs水平增加，提示β-氧化受损可能是疾病进展过程中的早期事件。后来，通过用唑尼沙胺治疗PD患者，缺陷的FA中间体水平得到恢复，并观察到患者震颤评分的改善。补充这些数据的是多项研究，这些研究在比较PD患者与健康对照时发现了FA代谢谱的改变。
总的来说，这些发现支持这样一种观点，即PD中的脂质代谢失调不能仅仅被解释为病理学的主要起因或下游后果，而是作为动态和互逆过程的一部分，既塑造疾病进展又受其影响。这种双向关系将脂质改变定位为神经元脆弱性的关键调节因子，起到放大已知PD病理级联反应的作用。尽管需要更深入地理解这些机制以解开这些非常复杂的过程，但靶向脂质途径可能为应对最终导致神经元退变的PD病理级联提供潜在的治疗策略。重要的是，鉴于脂质在细胞能量学和细胞器功能中的核心作用，这些紊乱可能对线粒体稳态产生深远影响，为PD特征的线粒体功能障碍提供机制联系，并为进一步探索脂质-线粒体相互作用奠定基础。
**6. 脂质改变对线粒体功能的影响**
线粒体稳态关键依赖于脂质代谢，脂质代谢影响细胞器生物学的多个相互关联的方面。脂质平衡的改变可以通过几个关键轴影响线粒体功能，包括膜结构的调节、生物能量活性的控制
