摘要
流行病学研究显示，女性更容易出现由全氟辛烷磺酸（PFOS）引起的认知功能损害，但这种性别差异背后的机制仍不明确。雌激素及雌激素受体β（ERβ）信号通路对女性大脑功能至关重要，但它们在PFOS引发的神经毒性中的作用尚未被研究。因此我们推测，星形胶质细胞产生的雌激素–ERβ信号通路的紊乱会导致N-myc下游调控基因2（NDRG2）表达下降，进而引发突触功能障碍，这是PFOS导致女性神经毒性的原因之一。实验中，雌性大鼠被暴露在PFOS环境中30天，之后进行行为测试和海马体分析。同时用星形胶质细胞条件培养基处理PC12细胞，以评估突触损伤情况。此外还通过分子对接技术预测PFOS与ERβ的结合亲和力。在体内实验中，PFOS暴露会损害认知功能并导致海马体功能障碍，同时还会降低雌二醇（E2）、芳香化酶（AROM）、ERβ、N-myc下游调控基因2（NDRG2）以及AMPA受体的水平，而海马体中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）水平则会上升。在体外实验中，暴露于PFOS的C6细胞中E2、AROM、ERβ和NDRG2的水平下降，而GFAP和细胞外谷氨酸浓度则上升。用含PFOS的星形胶质细胞条件培养基处理的PC12细胞中，突触素（SYP）、突触后密度蛋白95（PSD-95）和AMPA受体的水平下降，同时CaMKII水平上升，这些均表明存在突触损伤。预先给予雌二醇或ERβ激动剂二芳基丙腈（DPN）可以逆转这些分子层面的改变，减轻神经元功能障碍。分子对接实验显示PFOS与ERβ之间存在较强的结合亲和力。综上所述，这些研究结果支持我们的假设：PFOS通过干扰星形胶质细胞产生的雌激素–ERβ–NDRG2信号通路来损害雌性大鼠的认知功能，其中NDRG2可能是该通路中的关键下游分子。这一发现为解释女性为何更容易受到PFOS神经毒性的影响提供了机制依据，同时也提示ERβ可能成为潜在的治疗靶点。
