综述：衰老神经系统中的乳酰化作用：表观代谢调控、疾病机制及转化应用挑战

《Ageing Research Reviews》：Lactylation in the Ageing Nervous System: Epi-metabolic Regulation, Disease Mechanisms, and Translational Challenges

　　

李文博|陈颖|廖张涵|杨立兴|李俊英

中国安徽省蚌埠市233000，蚌埠医学院附属第三人民医院（蚌埠市中心医院）核心研究实验室

摘要

乳酸长期以来被视为代谢废物。如今，它在中枢神经系统中可充当能量底物、信号分子以及表观遗传调控因子。赖氨酸乳酰化是一种新的依赖乳酸的蛋白质翻译后修饰，通过将细胞代谢与表观遗传重塑直接关联起来，成为关键的表观代谢介导因子。本综述总结了乳酸的产生、转运过程以及乳酰化的调控机制（包括供体、修饰酶、去修饰酶和识别酶）。我们阐述了乳酰化在神经发育、突触可塑性及神经能量平衡中的多种功能，同时介绍了其在各类神经系统疾病中的异常表现，尤其重点关注与衰老相关的疾病。此外，我们还探讨了异常的赖氨酸乳酰化与衰老相关特征之间的相互作用，如线粒体功能障碍、蛋白质稳态紊乱以及炎症老化。赖氨酸乳酰化会产生具有部位特异性、细胞类型特异性以及环境依赖性的效应，这些效应可能具有保护作用，也可能引发病理变化。我们还研究了针对乳酸代谢及乳酰化修饰酶的治疗策略，并分析了其临床转化所面临的挑战。本综述认为，赖氨酸乳酰化是一个新兴的表观代谢靶点，值得进一步研究，以便为衰老相关的神经系统疾病提供治疗手段。

引言

中枢神经系统对能量的需求极高，主要依靠葡萄糖代谢来供应能量（Dienel, 2019）。糖酵解作用可将葡萄糖转化为丙酮酸，而在正常氧分压条件下，丙酮酸会进入线粒体，为氧化磷酸化反应提供能量。相反，在缺氧或糖酵解过载的情况下（会导致细胞质中NADH积累），丙酮酸的代谢途径会转向由乳酸脱氢酶催化的乳酸生成。乳酸曾被认为只是无氧糖酵解产生的废物，但越来越多的证据表明，它在中枢神经系统中具有多种重要的生物学功能（Gu et al., 2026）。一个重要的突破是星形胶质细胞-神经元乳酸转运系统的发现，该系统表明星形胶质细胞通过糖酵解产生的乳酸会被传递给神经元，为神经元维持高能耗的生理过程，如突触传递提供能量支持（Pellerin and Magistretti, 1994）。

除了作为能量底物外，乳酸还通过一种新发现的蛋白质翻译后修饰方式发挥直接的表观遗传调控作用。表观遗传修饰作为一种将环境因素和代谢刺激与基因表达变化联系起来的重要机制，在生理发育和病理过程中都起着关键作用。2019年，张等人首次在哺乳动物细胞中发现了组蛋白乳酰化现象，这种翻译后修饰是指乳酸基团共价结合到赖氨酸残基上，而这一过程是由细胞内乳酸的积累所推动的（Zhang et al., 2019）。组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化以及乳酰化等修饰形式，共同构成了表观遗传调控的基础，它们能够根据细胞内外各种信号调节染色质的可及性以及转录活性（Yao et al., 2024）。与乙酰化或甲基化不同，乳酰化受到细胞内乳酸水平及整体代谢状态的严格调控，从而实现了细胞代谢与基因调控之间的动态关联（Chen et al., 2025a）。至关重要的是，乳酸转运系统通过单羧酸转运蛋白将乳酸转运到不同部位，决定了局部乳酸的浓度，进而影响赖氨酸乳酰化的程度。在正常生理状态下，功能良好的乳酸转运系统对于实现神经元存活和功能恢复所需的表观遗传重编程至关重要（Xiong et al., 2025）。而在病理状态下，乳酸转运功能的紊乱以及异常的组蛋白乳酰化会导致成年海马区的神经发生异常，这进一步凸显了乳酸转运系统在维持中枢神经系统稳态方面的双重作用（Li et al., 2025b）。这种异常的乳酰化还会与神经炎症以及tau蛋白病变相关联（Li et al., 2026c, Zhang et al., 2025c），说明代谢压力会加剧衰老过程中的神经退行性变。衰老的神经系统尤其容易受到这类代谢紊乱的影响，包括线粒体功能逐渐衰退、蛋白质稳态受损以及神经炎症等问题（López-Otín et al., 2023）。

为保证研究的透明度，我们截至2026年6月15日通过PubMed数据库进行了检索，检索关键词包括“乳酸”、“乳酰化”、“中枢神经系统”、“大脑”、“衰老”、“神经元”以及各类主要的神经系统疾病。我们纳入了那些方法描述清晰的原创研究文章、综述以及生物信息学研究。筛选过程分为两个阶段：首先进行主题相关性筛选，然后再依据证据的重要性进行排序。其中，临床证据被赋予最高优先级，其次是临床前机制研究，最后是生物信息学预测结果。通过检索，我们找到了2025年至2026年间的最新研究文献，随后根据主题相关性和机制研究的严谨性对这些文献进行了筛选。

尽管目前关于中枢神经系统疾病中乳酸代谢的综述大多将衰老视为一种次要的风险因素（Chen et al., 2025b, Han et al., 2025, Zhang et al., 2025c），但本综述则从衰老的角度出发，将赖氨酸乳酰化与衰老相关的神经退行性疾病特征相结合进行分析。与以往的综述不同，本综述特别将衰老视为驱动因素之一，并系统地探讨了非组蛋白靶标、乳酰化识别酶、不同细胞类型的差异以及赖氨酸乳酰化在临床应用上的可行性。我们首先梳理了乳酸生成、转运以及赖氨酸乳酰化的分子机制，进而分析这些机制如何影响神经系统的发育和突触可塑性。接着，我们研究了这些机制在衰老相关疾病中的异常表现。最后，我们讨论了针对赖氨酸乳酰化的治疗策略以及未来在临床应用中面临的各种挑战。本综述综合了现有研究证据，将赖氨酸乳酰化视为一个新兴的表观代谢枢纽，也是治疗衰老相关神经系统疾病的潜在靶点。

章节节选

神经系统中的乳酸生成与转运

中枢神经系统中的乳酸代谢具有明显的细胞类型特异性。星形胶质细胞是乳酸的主要来源，即使在正常氧分压条件下，它们也会持续进行糖酵解，从而合成并释放乳酸，为周围的神经元提供能量（Liu et al., 2024）。相比之下，神经元在静息状态下主要依靠氧化磷酸化获取能量，但在活动增强或能量不足时则会转向利用乳酸作为能量来源（Brown et al., 2004）。这种代谢分工得益于不同细胞类型中乳酸相关基因的表达差异。

乳酰化的作用机制

乳酰化是一种源自乳酸的蛋白质翻译后修饰，它通过将乳酸基团共价连接到赖氨酸残基上，从而将代谢过程与表观遗传调控及功能调控联系在一起（Zhang et al., 2019）。这一调控系统包括乳酸基团的生成、由修饰酶介导的修改、由去修饰酶介导的去除，以及由识别酶介导的信号传导过程（Gaffney et al., 2020, Xin et al., 2022）（见图2）。为统一术语表述，本综述中始终将赖氨酸乳酰化简称为Kla。

乳酸及乳酰化在神经系统中的生理功能

在正常生理状态下，乳酰化作为一种复杂的表观代谢调控机制，深度参与神经系统的发育、功能维持以及稳态调节（见图3）。正如张等人之前的研究所示（Zhang et al., 2019），要证明乳酰化确实能够驱动基因表达的调控，就需要明确显示乳酰化确实直接修饰了特定的基因位点，从而改变了基因表达水平，而不仅仅是与基因表达存在相关性而已。

乳酰化在神经系统疾病中的病理作用

在正常生理状态下，乳酰化有助于维持神经系统的稳态。然而，衰老相关的代谢紊乱会导致乳酸过度积累，以及异常的组蛋白和非组蛋白乳酰化现象。这种异常的乳酰化状态会打破中枢神经系统的稳态，干扰基因转录，加剧神经炎症和程序性细胞死亡，进而推动多种神经系统疾病的进展（见图4）。值得注意的是，大多数由乳酰化引发的病理级联反应最终都会影响到一些核心的生物学过程。

乳酰化的调控特性

在神经系统中，乳酰化并不会产生一致的作用效果。实际上，它的功能受三种核心特性的制约：作用部位的多样性、不同细胞类型中酶活性的差异，以及受环境因素影响的调控极性（见图5）。正是这种多层次的精确调控机制，使得乳酰化在生理和病理过程中都能发挥复杂且多变的调控作用。在神经系统疾病中，乳酰化作为一种保守的表观代谢开关，能够重塑基因表达模式。

乳酰化的调控靶标及其治疗潜力

乳酰化在多种中枢神经系统疾病的病理进展中起着重要作用。不过需要强调的是，目前相关研究仍主要处于临床前阶段。越来越多的临床前研究结果表明，针对乳酰化相关的调控网络进行研究，有望成为未来治疗中枢神经系统疾病的一种潜在方向，但目前还远未达到实际应用于临床的程度。现有的各种调控策略、它们的治疗意义以及目前的进展情况如下。

结论

外周的代谢干预可以通过调节全身范围内的乳酸浓度、改变单羧酸转运蛋白介导的血脑屏障转运功能，以及通过炎症和激素信号重新调控小胶质细胞的代谢活动，从而影响中枢神经系统中的乳酸流量以及神经炎症的水平。虽然本综述主要聚焦于中枢神经系统内的乳酸代谢，但我们必须认识到，衰老相关的神经系统疾病在很大程度上也受到全身代谢状况的影响。这些外周因素，包括代谢方面的因素，都对神经系统功能有着重要影响。

未引用参考文献

(Du et al., 2022, Du et al., 2024)

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了中国安徽省教育厅重大科研项目（编号：2025AKGXZK20255）、安徽省肿瘤演化与智能诊断治疗重点实验室开放课题（编号：KFKT202511）、蚌埠市卫生健康委员会重点科学研究项目（编号：BBWK2025A18）以及蚌埠市中心医院科学研究项目（编号：2025bbsy13）的支持。