综述：病毒感染及抗病毒疫苗接种与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）及其他形式自身免疫性脑炎（AIE）的关联

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Associations of viral infections and antiviral vaccinations with anti-NMDAR and other forms of autoimmune encephalitis

　　

背景：自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis， AIE）是一组异质性的神经系统疾病，其特征为针对中枢神经系统（Central Nervous System， CNS）特定抗原的自身抗体。尽管这些自身抗体的病理生理效应已被广泛研究，但其产生的原理和免疫学触发因素仍不甚明了。病毒感染和抗病毒疫苗接种已被报道为潜在的免疫学触发因素。然而，目前缺乏对其在AIE各亚型中具体关联和频率的系统性概述。
方法：研究人员在PubMed数据库中进行了系统性文献综述，以识别已发表的与病毒感染或抗病毒疫苗接种相关的AIE病例，并检验单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus， HSV）相关的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate Receptor， NMDAR）脑炎（NMDAR-E）是否代表了一种不成比例的强关联。研究人员量化了十种常见抗体定义亚型中病毒感染或疫苗相关AIE的频率，并描述了其流行病学和临床特征，辅以来自23个基于人群的病毒性脑炎队列的数据。
结果：研究人员共识别出556例病例，其中488例与感染相关，68例发生在疫苗接种后。最常见的组合是HSV感染与NMDAR-E相关，其数量超过了所有其他已报道的病毒-AIE关联的总和，并且几乎完全归因于先前的HSV脑炎（Herpes Simplex Encephalitis， HSE）。其他反复出现的关联包括日本脑炎病毒（Japanese Encephalitis Virus， JEV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus， EBV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2， SARS-CoV-2）感染，尽管EBV和SARS-CoV-2相关病例与感染后自身免疫的因果关系暗示性较弱。在来自五大洲的23个基于人群的病毒性脑炎队列中，HSV是主要的致病病原体。尽管存在如此高的背景频率，在我们的数据集中，与参考队列相比，HSV在病毒性CNS感染相关的NMDAR-E病例中显著过高（P < 0.0001），表明存在不成比例的关联。大多数报道的HSE相关NMDAR-E病例源自欧洲，发生在幼儿中（中位年龄6岁），性别分布均衡，感染与NMDAR-E发病之间的中位间隔为30天。
结论：总体而言，这些发现提供了迄今为止关于病毒感染和抗病毒疫苗接种相关AIE的最全面概述，并支持HSE与继发性NMDAR-E之间存在病原体特异性关联，这是已发表文献中最主要的病毒-AIE关联。它们强调了阐明潜在免疫学机制和开发预测继发性NMDAR-E的生物标志物的必要性。

本文通过系统性文献综述和数据分析，探讨了病毒感染及疫苗接种与多种自身免疫性脑炎（AIE）亚型的关联，重点聚焦于单纯疱疹病毒（HSV）脑炎（HSE）与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎（NMDAR-E）之间的特异性关联。

**1. 引言**
AIE是一组炎症性神经系统疾病，其特征是存在针对中枢神经系统（CNS）内特定抗原靶点的自身抗体。患者的临床结局高度依赖于早期诊断和及时治疗，因此了解疾病发病机制中的早期事件和风险因素至关重要。与多发性硬化（Multiple Sclerosis， MS）等已证实与病毒触发相关的疾病相比，AIE的致病风险因素和早期事件尚不明确。NMDAR-E作为最常见的AIE形式，常被观察到继发于HSE之后，提示HSV感染与后续的NMDAR自身免疫之间存在特定联系。然而，这种关联的特异性受到质疑，因为有报道称部分HSE患者存在针对非NMDAR自身抗原的抗神经元自身抗体，以及在其他病毒感染后发生NMDAR-E的病例。此外，由于HSE是最常见的病毒性脑炎，而NMDAR-E是最常见的AIE形式，它们的频繁共现可能源于流行病学上的重叠而非因果关系。尽管已有许多关于病毒-AIE关联的描述，但缺乏对其频率、谱系或在抗体定义亚型间分布的系统性量化分析。本研究旨在通过系统性文献综述和基于人群的病毒性脑炎数据分析，填补这一空白，具体评估HSE与NMDAR-E的共现是否相对于其他AIE亚型以及病毒性脑炎队列的流行病学期望值不成比例地频繁。

**2. 材料与方法**
**2.1. 文献检索策略与选择标准**
本研究遵循系统评价和荟萃分析（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses， PRISMA）2020指南进行了系统性文献综述。检索在PubMed数据库中进行，覆盖了十种主要的AIE实体，包括由针对NMDAR、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid Receptor， AMPAR）、γ-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid， GABA）_A受体、GABA_B受体、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（Leucine-rich Glioma-Inactivated 1， LGI1）、接触蛋白相关蛋白样2（Contactin-Associated Protein-Like 2， CASPR2）、代谢型谷氨酸受体亚型5（metabotropic Glutamate Receptor subtype 5， mGluR5）、多巴胺D₂受体（Dopamine D₂ Receptor， D₂R）、二肽基肽酶样蛋白-6（Dipeptidyl Peptidase-like Protein-6， DPPX）和Neurexin-3-α的抗体定义的AIE形式。纳入标准包括：符合AIE的临床诊断/表型，并在血清或脑脊液（Cerebrospinal Fluid， CSF）中检测到针对上述任一自身抗原的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G， IgG）型自身抗体；以及与急性病毒感染/再激活（通过直接或间接证据验证）或抗病毒疫苗接种存在时间关联。排除标准包括：未描述病毒感染或疫苗接种、病毒关联确认不足、无AIE诊断/不兼容的临床表型、仅描述非IgG型抗体、非原始患者数据报告等。筛选和数据提取过程由两名评审员独立进行，并通过讨论解决分歧。

**2.2. 数据收集**
对于所有纳入的病毒或疫苗相关AIE病例，在可用的情况下提取患者层面的数据，包括病例数、年龄、性别、既往病史、AIE形式、血清和/或CSF抗体阳性及滴度、是否存在其他针对神经元表面蛋白的抗体、相关病毒感染/疫苗接种、感染或疫苗接种与AIE发病的时间间隔、发病时症状及临床病程、患者的地理起源等。感染部位根据临床诊断、CSF中直接病毒检测或间接检测结合兼容临床图像分类为CNS感染（“中枢感染”）。对于EBV感染状态，根据标准单独定义急性感染和再激活。根据病毒感染或疫苗接种与AIE发病之间的时间间隔，将病例分为三组（0天、1-120天、>120天）以便进行更细致的比较。对于具有多种AIE定义抗体或多种病毒感染的病例，在分析中单独显示或排除。此外，研究人员还从23项基于人群的病毒性脑炎研究中提取了病原体分布数据，用于比较分析。

**2.3. 统计分析**
使用GraphPad Prism进行统计分析和图表绘制。比较病毒病原体分布中的HSV频率时，首先将所有病毒性脑炎研究合并，并与所有综述中与病毒性CNS感染相关的NMDAR-E病例进行比较。对于亚组分析，则根据相同的地理类别（大洲层面）和年龄类别（儿童≤17岁、成人>17岁或两者）进行分层比较。置信区间使用Wilson/Brown方法计算。组间频率比较使用双侧卡方检验，抗体滴度比较使用双尾曼-惠特尼U检验。对于多重比较，P值使用本杰明-霍奇伯格错误发现率（False Discovery Rate， FDR）校正进行调整。由于数据集的病例性质且缺乏可比较的效应估计值，未对发表偏倚进行正式评估。

**3. 结果与讨论**
**3.1. HSV相关NMDAR-E病例数超过所有其他病毒-AIE组合的总和**
系统性文献综述共识别出556例与病毒感染或疫苗接种相关的AIE病例，包括513例NMDAR-E、30例非NMDAR-E和13例具有多种抗神经元自身抗体的病例。大多数病例与病毒感染相关，少数发生在抗病毒疫苗接种后。疫苗接种相关病例的报告在2022年出现一个明显的峰值，可能反映了在SARS-CoV-2大流行和全球疫苗接种运动期间临床意识和监测的加强。疫苗接种后AIE发病与八种不同的疫苗或疫苗组合相关，中位间隔为14天。值得注意的是，接种后LGI1-E病例仅报告于SARS-CoV-2疫苗接种后，这可能反映了年龄分布差异或报告偏倚。总体而言，疫苗相关AIE病例在已发表文献中极为罕见，现有的病例证据不足以推断超出时间关联的因果关系。
在病毒感染或再激活方面，共识别出488例与23种不同病毒相关的AIE病例。在NMDAR-E组中，最常报告的关联是HSV，其次是JEV和EBV。所有其他病毒关联各自占感染相关NMDAR-E病例的比例均低于4%。在非NMDAR-E组中，HSV感染同样最常见，其次是肠道病毒、SARS-CoV-2和JEV。根据感染与AIE发病的时间间隔分层分析显示，大多数病例属于感染先于AIE发病组，其中HSV和NMDAR-E仍是最常见的关联。值得注意的是，几乎所有与NMDAR-E相关的HSV感染病例都被描述为CNS感染，而与非HSV病毒相关的NMDAR-E以及较小的非NMDAR-E队列则包含了相当比例的非CNS感染。

**3.2. HSE在NMDAR-E中的不成比例富集**
为确定HSE与NMDAR-E的频繁共现是否超出了背景流行病学，进行了两项互补的不成比例性分析。首先，在AIE内部比较了NMDAR-E和非NMDAR-E亚型之间的HSV频率。结果显示，在所有病毒感染中，70.6%的NMDAR-E病例与HSV相关，而非NMDAR-E病例中这一比例为27.8%，差异具有统计学意义。当将分析限制在CNS感染时，差异仍然显著。这表明HSE-NMDAR-E关联超出了由最常见的病毒性脑炎和最频繁的AIE形式简单叠加所能预期的程度。
其次，将病毒性CNS感染相关NMDAR-E队列中的HSV频率与来自五大洲的23项基于人群的病毒性脑炎研究报道的频率进行比较。在病毒性脑炎队列中，HSE被确定为病毒性脑炎的主要或共同主要原因，合并频率为34.7%。相比之下，在我们的数据集中，与病毒性CNS感染相关的NMDAR-E病例中，HSV占80.0%，比例显著更高。对HSV物种的分析进一步支持了这种不成比例的关系，HSV-1在两个数据集中均占主导地位，但在HSE相关NMDAR-E队列中显著更频繁。这些分析共同表明，与一般病毒性脑炎人群相比，HSV（特别是HSV-1）在病毒性CNS相关NMDAR-E中显著过高，支持了HSE与NMDAR-E之间存在病原体特异性联系，而非偶然重叠。

**3.3. HSE相关NMDAR-E反映了感染后自身免疫的特征**
为进一步描述与HSV感染相关的NMDAR-E患者亚组的特征，研究人员将其与与非HSV感染相关的NMDAR-E病例进行了比较。大多数HSE相关NMDAR-E病例来自欧洲，而与非HSV感染相关的NMDAR-E病例主要来自亚洲。HSE相关NMDAR-E患者年龄明显更小，中位年龄为6岁，显示出明显的幼儿期优势。相比之下，与非HSV病毒感染相关的NMDAR-E病例年龄更大。性别分布方面，HSE相关NMDAR-E病例性别均衡，而非HSV感染相关病例则显示出轻微的女性优势。时间关系分析显示，HSE相关NMDAR-E病例中，病毒感染与AIE发病的中位间隔为30天，形成特征性的钟形分布，且幼儿的潜伏期更短。相比之下，与非HSV感染相关的病例间隔更短，且同时检测到病毒感染和AIE发病的比例更高。NMDAR IgG抗体滴度在CSF和血清中两组间无显著差异。临床表现上，两组患者均表现出NMDAR-E特征性的神经精神症状谱。在HSE相关NMDAR-E组内，症状谱随年龄变化显著，幼儿更常表现出吞咽障碍、意识障碍、运动症状等，而年长患者则主要表现为精神症状和认知记忆障碍。

**3.4. 与JEV、EBV和SARS-CoV-2感染相关的NMDAR-E特征**
研究人员进一步分析与JEV、EBV和SARS-CoV-2感染相关的NMDAR-E病例，以评估其他病毒感染是否重现了HSE后观察到的继发性、感染触发的NMDAR-E特征。这些亚组显示出不同的地理分布、年龄特征、感染部位和时间间隔。JEV相关病例在多个方面与HSV相关病例相似：感染与NMDAR-E发病之间约一个月的中位潜伏期、CNS感染专一性以及儿科优势，这些都与继发性、感染触发的自身免疫特征一致。EBV相关病例中，感染与NMDAR-E发病常同时发生，使得因果关系难以确定，可能反映了病毒再激活或时间巧合。SARS-CoV-2相关病例通常发生在短期外周感染之后，鉴于其高流行率，可能主要反映了偶然重叠或非特异性免疫激活。报告的临床特征在不同病毒组间存在异质性。

**3.5. 连接HSE与继发性NMDAR-E的机制仍未明确**
尽管存在这些特征性的临床和流行病学特征，连接HSE与继发性自身免疫的免疫致病途径仍未完全明了。研究人员提出了一个假设生成的工作模型。该模型认为，在一部分HSE患者中，易感宿主因素、增强的CNS炎症和放大的HSV特异性体液反应共同作用，降低了免疫耐受丧失和产生作为NMDAR-E生物学标志的抗NMDAR抗体的阈值。易感宿主因素包括儿科发病、HSV-1感染和人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen， HLA）A*02频率降低。HSE后AIE患者表现出增强和延长的干扰素通路激活以及更高的HSV-1抗体滴度和鞘内抗体合成，表明存在持续的促炎环境。针对HSV-1调节蛋白UL42和UL48的特异性抗体可能通过解除其对核因子κB（Nuclear Factor kappa-B， NF-κB）/I型干扰素通路的抑制，维持炎症反馈环路。下游的耐受打破机制可能包括旁观者激活、表位扩展和分子模拟。然而，分子模拟机制在HSE与NMDAR-E关联中尚未得到证实。目前数据支持一个模型，即CNS局灶性HSV感染、延长的干扰素介导的炎症和增强的HSV特异性免疫共同为耐受丧失和抗NMDAR抗体产生创造了许可环境。

**3.6. 局限性**
本研究存在若干局限性。首先，数据集主要来源于已发表的病例报告和病例系列，存在发表偏倚。其次，病毒关联的分布可能受到诊断偏倚的影响。第三，HSV频率的比较依赖于两个不同的数据源，方法学差异使频率的直接比较复杂化。第四，SARS-CoV-2疫苗接种与AIE的时间关联可能受到COVID-19大流行的影响。最后，本系统综述聚焦于十种已确立的抗体定义AIE亚型，未系统捕获针对这些亚型之外的新型或不完全表征脑抗原的感染后自身抗体。

**4. 结论**
本研究提供了迄今为止关于病毒感染和抗病毒疫苗接种相关AIE的最全面概述，涵盖了十种抗体定义亚型的556例已发表病例。综合全球数据集，四项汇聚性观察结果支持了HSV与继发性NMDAR-E之间存在病原体特异性关联。这些发现将HSV相关NMDAR-E界定为全球范围内最主要且不成比例频繁的病毒-AIE关联，指向一种病原体特异性原理而非偶然重叠。未来的研究应致力于阐明这一关联背后的免疫学和遗传机制，识别和推进能够预测继发性NMDAR-E的生物标志物，并将这些见解转化为HSE后的早期风险分层和预防性治疗。临床上，这些发现支持在HSE后进行仔细随访，特别是在感染后的头两个月内，当临床恶化提示继发性NMDAR-E时，应降低对CSF和血清进行NMDAR-IgG检测的阈值。