《Brain Research Bulletin》：Hydroxyurea Promotes Brain Development in Children with Sickle Cell Anemia
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镰状细胞性贫血（Sickle Cell Anemia, SCA）是一种遗传性疾病，以慢性溶血性贫血和血管闭塞并发症为特征，可导致显著的神经系统疾病。SCA仍然是一个全球性的健康问题，每年估计有30万至40万新生儿受影响。SCA的神经系统并发症包括无症状性脑梗死
镰状细胞性贫血（Sickle Cell Anemia, SCA）是一种遗传性疾病，以慢性溶血性贫血和血管闭塞并发症为特征，可导致显著的神经系统疾病。SCA仍然是一个全球性的健康问题，每年估计有30万至40万新生儿受影响。SCA的神经系统并发症包括无症状性脑梗死（Silent Cerebral Infarcts, SCIs）、显性卒中以及认知障碍，即使在没有可见病变的情况下也可能发生。这些神经系统并发症源于多种因素，包括镰状红细胞阻塞血流（即血管闭塞）、导致携氧能力下降的慢性贫血，以及内皮功能障碍导致的血管舒张功能降低。
SCA也可能影响儿童期的脑发育。人脑在生命的前二十年经历快速的生长和发育，总大脑体积在12岁左右达到峰值，尽管不同区域和组织类型的生长轨迹不同。灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）在生命的前十年达到峰值，而白质体积（White Matter Volume, WMV）通常持续增加到第三个十年。几项研究表明，与对照组相比，SCA患儿的GMV减少，皮质厚度（指大脑皮层灰质的宽度，被认为是脑发育的生物标志物）也降低。研究发现，与年幼的SCA患儿和健康对照组相比，12至21岁儿童的皮质显著变薄。特别是在代谢需求高的区域，皮质变薄现象普遍存在。同样，也观察到了白质发育的异常。
虽然健康对照组的WMV呈现二次方轨迹，但SCA患儿在发育过程中呈现线性增长，这表明其典型发育过程发生了改变。
羟基脲（Hydroxyurea, HU）是一种疾病修饰疗法，可以减少镰状化和血管闭塞危象。HU在减轻神经系统并发症方面也显示出潜力。研究表明，长期接受HU治疗的个体卒中、SCIs和血管闭塞危象的发生率降低。2014年美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI）和美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）的指南建议在婴儿期9个月大时开始使用HU。尽管有这些指南，在发达国家HU的使用仍然不足。数据显示，提供者和患者因素共同导致了这种使用不足。2005年至2022年间进行的研究表明，提供者对HU缺乏有效性的担忧是处方的一个常见障碍，而相信HU有助于减少SCA相关发病率是提供处方的促进因素。重要的是，与其他因素（如家庭和社区社会经济地位）相比，缺乏HU处方与经颅多普勒（Transcranial Doppler, TCD）筛查结果异常的风险增加关联更强。进一步证明HU对SCA患者有效性和潜在新益处（特别是与生长相关）的研究，可能会提高提供者乃至患者对HU指南的依从性。研究人员试图确定在脑发育关键窗口期启动的HU是否会影响SCA患儿的脑生长。
研究HU对脑发育的影响具有挑战性，因为目前的指南建议在儿童早期为所有SCA（HbSS或HbSβ?-地中海贫血）患儿启动HU治疗。因此，研究人员利用了一个回顾性磁共振成像数据库，利用2014年建议SCA儿童开始使用HU的时机（当时本机构大多数儿童开始使用HU），来检验儿童期开始的HU治疗是否影响SCA患儿的脑发育。研究人员还检验了长期HU使用是否影响脑成熟，以及这种效应是否随年龄变化。研究人员假设，与健康对照组相比，SCA参与者的总脑体积、GMV、WMV和皮质厚度的脑发育会发生改变，并且在GMV峰值前开始HU治疗的SCA参与者，与未接受HU治疗或儿童期较晚开始HU治疗的参与者相比，显示出更少的改变。研究人员还预测，长期HU使用将与保留的脑发育相关。
**论文解读：羟基脲对镰状细胞性贫血患儿脑结构发育的影响**
**一、 研究背景与意义**
镰状细胞性贫血（Sickle Cell Anemia, SCA）是一种常见的遗传性血红蛋白病，全球每年有大量新生儿受累。该疾病的核心病理生理学特征包括慢性溶血性贫血和反复发生的血管闭塞危象。这些过程可导致严重的神经系统并发症，如无症状性脑梗死（Silent Cerebral Infarcts, SCIs）、显性卒中以及认知功能障碍，对患儿的生活质量造成长期影响。研究表明，SCA不仅引发急性脑血管事件，还可能干扰儿童期正常的脑发育进程。与健康儿童相比，SCA患儿常表现出灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）减少、皮质变薄以及白质体积（White Matter Volume, WMV）发育轨迹异常，这些结构性改变被认为是其神经认知后遗症的生物学基础。
羟基脲（Hydroxyurea, HU）是目前SCA的一线疾病修饰疗法，其主要通过诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达、减少镰状血红蛋白聚合、改善红细胞流变学特性来发挥治疗作用。临床研究已证实HU能有效降低血管闭塞危象、卒中和SCIs的发生率。基于其显著的临床获益，国际指南（如NHLBI和ASH）推荐在婴儿期（如9月龄）即开始HU治疗。然而，在临床实践中，HU的使用仍存在不足，部分源于对远期益处（尤其是在脑发育等非传统终点方面）证据的缺乏。因此，明确HU对SCA患儿脑结构发育的潜在保护作用，对于强化临床治疗依从性、优化治疗策略具有重要的科学价值和临床指导意义。本研究旨在利用回顾性磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）数据，系统评估HU治疗（特别是早期启动和长期使用）对SCA患儿脑体积和皮质厚度的影响，相关成果发表于《Brain Research Bulletin》。
**二、 主要研究方法概述**
本研究采用回顾性队列设计，分析了2004年至2024年间在一个研究型影像数据库中存储的3特斯拉（3T）MRI扫描数据。研究对象包括经基因型确诊的SCA（HbSS或HbSβ?-地中海贫血）患儿以及健康对照组儿童。为确保数据质量并反映脑生长变化，对同一参与者多次扫描的纳入设置了至少6个月的时间间隔。排除标准包括存在可能独立于SCA导致脑损伤的其他疾病史（如可逆性后部脑病综合征、体外膜肺氧合、心肺复苏史），以及正在接受慢性输血治疗或曾进行骨髓移植的患儿，以避免这些神经保护性措施的混杂效应。健康对照组来源于研究参与者登记库及SCA患者家属，包括携带镰状细胞特征但无贫血史的儿童。
所有参与者均接受了高分辨率T1加权解剖成像和3D液体衰减反转恢复（Fluid-Attenuated Inversion Recovery, FLAIR）序列扫描。使用FreeSurfer图像分析套件进行全自动脑影像处理，计算总脑体积、GMV、WMV及基于顶点分析的皮质厚度。SCIs和脑白质病变由一位经过委员会认证的儿科神经科医生在FLAIR图像上手动勾画并计算病变体积。
统计分析采用线性混合效应模型（Linear Mixed Effects Models, LMEM），以处理同一参与者的纵向重复测量数据。核心分析围绕两个HU暴露定义展开：一是基于启动年龄的分组（以9岁为界，分为9岁前启动组[+HU<9yo]与非9岁前启动组[-HU<9yo]），该阈值基于健康对照组GMV发育轨迹的转折点确定；二是基于治疗持续时间的分组（扫描前至少持续使用HU 1年组[+HU>1 yr]与非持续使用组[-HU>1 yr]）。模型校正了性别、年龄及脑病变体积等协变量，并对多重比较进行了错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。此外，还分析了HbF水平与各脑结构指标的相关性，并进行了以年龄和性别匹配亚组为对象的敏感性分析以验证结果的稳健性。
**三、 研究结果**
**3.1 队列特征**
经过严格的质量控制和排除流程，最终分析纳入了330次脑MRI扫描，涉及SCA患儿（106名参与者，221次扫描）和健康对照组（95名参与者，109次扫描）。SCA参与者中，44人存在SCIs，显著高于对照组。根据HU使用情况，SCA扫描被进一步细分：39次扫描属于9岁前启动HU组（+HU<9yo），182次扫描属于非9岁前启动组（-HU<9yo）；64次扫描属于长期使用HU组（+HU>1 yr），157次扫描属于非长期使用组（-HU>1 yr）。两组SCI总体积无显著差异。
**3.2 长期羟基脲使用对躯体发育的影响**
在控制年龄和性别后，线性混合效应模型分析显示，长期使用HU（+HU>1 yr）与患儿的身高（β = 2.32）和体重（β = 2.78）显著增加相关，表明HU治疗对SCA患儿的躯体生长具有促进作用。
**3.3 羟基脲对脑发育的影响**
**3.3.1 总脑体积**
长期HU使用组（+HU>1 yr）的总脑体积显著高于非长期使用组（-HU>1 yr），且存在显著的年龄与HU使用的交互作用，表明HU对脑体积的积极影响在年幼时最大，并随年龄增长而减弱。在按启动年龄分组的分析中，两个SCA组的总脑体积均显著低于健康对照组，但两组SCA之间无显著差异。敏感性分析结果与主分析基本一致。此外，较高的HbF水平与较大的总脑体积显著相关。
**3.3.2 灰质体积**
长期HU使用组（+HU>1 yr）的GMV显著高于非长期使用组（-HU>1 yr），交互作用显著，提示HU相关的GMV优势随年龄增长而减小。按启动年龄分组分析显示，两个SCA组的GMV均低于健康对照组，但9岁前启动HU组（+HU<9yo）的GMV显著高于非9岁前启动组（-HU<9yo），且更接近对照组水平。敏感性分析支持了SCA组（尤其是非早期治疗组）GMV低于对照组的主要发现。较高的HbF水平也与较大的GMV显著相关。进一步分析显示，SCA患儿的皮质GMV和皮层下GMV均较对照组显著减少约9.97%和6.41%。
**3.3.3 白质体积**
长期HU使用组（+HU>1 yr）的WMV显著高于非长期使用组（-HU>1 yr），且存在显著的交互作用，表明HU对白质发育轨迹有积极影响。按启动年龄分组分析显示，两个SCA组的WMV均显著低于健康对照组，但两组SCA之间无显著差异。年龄是WMV的显著预测因子。HbF水平与WMV无显著关联。
**3.3.4 皮质厚度**
长期HU使用对皮质厚度既无显著主效应，也无显著的交互效应。然而，年龄是皮质厚度的显著负向预测因子，即存在与年龄相关的皮质变薄。在按启动年龄分组的分析中，治疗组效应不显著。但事后比较显示，非9岁前启动HU组（-HU<9yo）的皮质厚度显著薄于健康对照组，而9岁前启动HU组（+HU<9yo）与对照组的差异未达统计学显著性。两组SCA之间的皮质厚度无差异。较高的HbF水平与较大的皮质厚度显著相关。敏感性分析则显示两个SCA组的皮质厚度均显著薄于对照组。
**四、 讨论与结论**
本研究通过对300多例儿科MRI扫描的回顾性分析发现，HU治疗，尤其是在儿童期早期启动，可能对SCA患儿的脑发育产生积极影响，在灰质发育方面最为明显。启动HU的年龄越小，获益越大，扫描前每增加一年的HU暴露时间都与总脑体积的增加相关。这支持了NHLBI和ASH关于在生命第一年开始HU治疗的建议。
研究结果与先前关于SCA患儿脑体积减少的发现一致，但进一步表明HU可以减轻SCA对脑生长的影响。尽管两个SCA组的GMV均低于健康对照组，但在9岁前启动HU的患儿，其GMV更接近对照组水平。对于WMV，HU也显示出积极的保护作用。然而，对于皮质厚度，HU的改善效应不如体积指标明显，这可能反映了影响皮质厚度发育的关键窗口期更早（可能在3岁前），而本研究队列中在婴儿期（如9月龄）即开始HU治疗的患儿扫描数据不足，限制了对此的探究。
机制探讨方面，HU的神经保护作用可能通过多种途径实现：一是通过预防SCIs来减少继发性脑萎缩；二是通过提高HbF水平，改善血液携氧能力和红细胞寿命，从而为能量依赖的脑发育过程提供更多资源，这与本研究中发现的HbF与脑体积正相关的结果一致；三是通过改善整体躯体生长和可能降低脑代谢应激，为脑发育创造更有利的全身环境。本研究中长期HU使用与身高、体重增加的相关性为此提供了支持。
研究的局限性包括其回顾性、单中心、观察性设计，无法推断因果关系；HU暴露为二分类变量，未考虑剂量、强度和依从性；未能控制社会经济状况、营养状态、疼痛危象频率等潜在混杂因素；样本量特别是早期治疗组相对较小，可能影响统计效力；以及跨扫描仪和时间的潜在技术变异。
**结论**：研究人员回顾性地检验了HU治疗是否可以减轻SCA对脑结构的神经发育影响。研究结果表明，与健康对照组相比，SCA患儿在GMV、WMV和总脑体积方面均表现出显著减少。重要的是，早期和长期的HU使用与改善的结构发育相关，相对于那些较晚或未接受HU治疗的患儿。这些发现强调了早期干预的重要性，同时也凸显了需要额外的策略来支持SCA患儿更广泛的脑发育方面。未来的研究应调查这些已报告改善所涉及的确切机制。
