《Information Fusion》：PRISM: A Progressive Disentanglement Framework for Robust Subgraph Learning in Alzheimer’s Disease Diagnosis
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Xuhui Song|Ziwei Qin|Deqing Huang|Na Qin|Jun Li•一种渐进式框架，可将内在子图与嘈杂的脑网络区分开来。•双路径学习方法可明确区分诊断模式与虚假结构。•通过原型引导的融合机制，跨样本优化提升了子图的稳定性。•保留26.88%的节点和4.
Xuhui Song|Ziwei Qin|Deqing Huang|Na Qin|Jun Li
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一种渐进式框架，可将内在子图与嘈杂的脑网络区分开来。
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双路径学习方法可明确区分诊断模式与虚假结构。
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通过原型引导的融合机制，跨样本优化提升了子图的稳定性。
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保留26.88%的节点和4.74%的边即可实现92.78%的准确率。
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所识别的生物标志物与已知的阿尔茨海默病病理进展模式相符。
引言
阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，由于全球人口老龄化，其患病率不断上升，预计到2050年全球将有1.52亿人受到影响[1]。该疾病以记忆力逐渐衰退、情绪紊乱以及丧失自主能力为特征，最终会导致死亡，给患者、其家人以及医疗系统带来沉重负担。虽然目前尚无治愈阿尔茨海默病的方法，但早期且准确的诊断并采取相应干预措施可以有效延缓病情发展[2]。因此，迫切需要精确且自动化的诊断工具来助力早期筛查和临床干预。
阿尔茨海默病的评估可通过多种方式实现，包括神经影像学、基因组学、生物标志物以及认知评分等。其中，由灰质体积减少引发的脑萎缩是阿尔茨海默病最典型的病理特征之一[3]，也为基于影像学的检测提供了直接依据。结构性磁共振成像具有无创性且能够清晰显示精细的解剖结构，因而成为量化这种萎缩的主要手段。许多自动化的sMRI分析都采用了三维卷积神经网络[4]。尽管CNN在局部特征提取方面表现优异，但它将大脑视为普通的欧几里得数据，未能有效建模其网络拓扑结构，这限制了它捕捉远距离区域之间相互作用的能力。
为捕捉对阿尔茨海默病诊断至关重要的长距离依赖关系，基于Transformer的模型和图神经网络成为了两种主流技术方向。以视觉Transformer为例的Transformer模型[5]，利用自注意力机制来模拟全局交互。然而，全局注意力的二次复杂度（O(N2)）使得其在处理高分辨率的3D数据时效率较低[6]，而且这类模型通常需要大规模的预训练才能建立结构上的归纳偏置，而在标注有限的医学场景中，即便使用如Swin-Transformer这样的高效变体，这也依然是一项艰巨任务[7]。
GNN为建模脑网络提供了更为灵活的方式[8]，在脑疾病分析中已被应用于两种不同粒度层面：一种是将每个受试者视为节点、用于捕捉受试者间相似性的群体级图结构；另一种则是为个体构建特定于该个体的网络，以实现更精细的表征[9]。为避免构建个体级图结构时通常需要的复杂预分割步骤，我们采用了多实例学习技术，将该sMRI数据分割成多个作为图节点的块。这种设计将基于CNN的局部特征提取与基于GNN的关联建模结合在同一个处理流程中。
GNN的消息传递机制是通过聚合所有邻居节点的特征来更新每个节点，但在脑网络中，该机制难以将稀疏的病理信号与密集的背景噪声及虚假关联区分开来。为解决这一问题，近期的子图学习方法通过信息瓶颈压缩[10]、可微分图池化[11]以及因果推理[12]等方法，提炼出简洁且与任务相关的子结构。这些方法通常采用单阶段优化策略，难以在约束强度与搜索空间复杂度之间找到平衡。较弱的解耦约束虽能保证稳定收敛，但只能实现有限程度的内在成分与虚假成分分离[13]、[14]；而若在完整的组合空间内施加较强约束，则会加剧模型对结构扰动的敏感性，导致损失函数曲线不平滑，进而使模型频繁收敛到次优配置[15]。另一类研究则采用基于GFlowNet的生成式方法[16]、[17]，将这些方法视为基于奖励函数的顺序采样过程，从而生成多种可能的解释结果。不过，这类方法属于在预训练好的GNN基础上进行的事后解释工具，并非同时优化分类任务与子图结构，因此可能存在解释结果与实际分类决策不一致的问题：所识别的子图反映的是采样器的奖励偏好，而非分类器自身的推理结果。
针对上述问题，我们提出了PRISM——一种渐进式的子图解耦框架（见图1），该框架通过将任务分解为多个阶段，逐步缩小搜索空间并逐步增强约束条件，从而解决了这一难题。该框架首先通过对比探针模块以及跨图一致性分析，识别出高可信度的关键节点及潜在的拓扑骨架。这些元素共同构成了一个结构先验，用于限定搜索空间，但暂不施加任何解耦约束。在該先验的引导下，双路径学习模块会施加适度约束，在缩小的搜索空间内初步区分内在模式与背景噪声。最后，跨样本结构优化机制通过原型引导的融合图来施加更强约束。由于前序阶段已经完成了合理的结构划分，这些强约束作用在经过筛选的较小残差空间上，而非整个图中，因此能够在不影响优化稳定性的前提下实现精准的细节优化。
我们的主要贡献有三点：
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一种渐进式的子图解耦框架，可同时实现内在模式识别与虚假结构抑制，有助于发现虽较为稀疏但具有强诊断价值的子图，进一步提升临床应用的可行性。
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一种双路径解耦模块，通过明确建模目标子图并抑制虚假连接，实现了对内在模式的稳健区分。
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一种跨样本结构优化机制，通过输入层面的结构干预，提升所学子图的抗干扰能力，进一步增强模型的整体稳定性。
章节要点
图神经网络在脑疾病分析中的应用
由于大脑复杂的解剖结构与功能组织方式，脑疾病分析与其他器官系统的分析存在显著差异[18]。大脑由众多功能各异的区域组成，这些区域通过各种结构与功能通路相互连接[19]。神经网络模型在多个科学领域展现出了强大的非线性建模能力[20]、[21]、[22]，这也推动了越来越多基于GNN的方法被用于模拟大脑内部复杂的区域间交互关系。
方法
我们框架的整体架构如图2所示。对于每位受试者，我们首先根据其sMRI数据与临床资料构建多实例图结构。随后通过“先初始化、再双路径解耦、最后优化稳定性”三阶段的逐步策略，逐步分离出内在子图。整个训练流程详见算法1。
数据集与预处理
我们在两个公开的数据集上验证了该方法：即ADNI-1[52]和OASIS-2[53]。ADNI-1数据集包含766名受试者，其中包括261名认知正常的个体、226名轻度认知障碍患者以及279名阿尔茨海默病患者。OASIS-2数据集则有324名受试者，其中185人为认知正常个体，139人为轻度认知障碍患者。表1列出了这两个数据集的基本人口统计信息。我们对这两个数据集采用了完全相同的预处理流程。
局限性与未来工作
尽管取得了令人满意的实验结果，但仍存在一些局限性。首先，我们的可解释性分析主要聚焦于节点层面，而对边缘层面的解析相对不足。这是因为我们的框架中所使用的边缘是基于sMRI数据计算出的形态学相似性，这类相似性在临床上的意义本质上不如功能或结构连接性那么直接。因此，所识别出的边缘很难与现有的连接组学研究结果相对应。
结论
在本文中，我们提出了PRISM——一种用于基于sMRI的阿尔茨海默病诊断及生物标志物发现的渐进式子图解耦框架。在该统一的、“探针-解耦-优化”多阶段流程中，我们的框架同时应对了内在模式识别与虚假结构抑制两大挑战，旨在从复杂且充满噪声的脑网络中学习到既稀疏又具备强稳定性的内在子图。我们在ADNI和OASIS数据集上进行了大量实验。
CRediT作者贡献说明
Xuhui Song：论文撰写——初稿编写、可视化处理、结果验证、软件开发、方法设计、实验实施、概念构思。 Ziwei Qin：论文撰写——审稿与编辑、可视化处理、结果验证、方法设计。 Deqing Huang：论文撰写——审稿与编辑、项目指导、项目管理、资金筹集。 Na Qin：论文撰写——审稿与编辑、项目指导、资金筹集。 Jun Li：论文撰写——审稿与编辑、结果验证、资源协调、方法设计、实验实施、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
