DSCAM双等位基因功能丧失变异导致伴有眼球震颤和视网膜功能障碍的神经发育综合征

《Human Genetics and Genomics Advances》：Biallelic loss-of-function variants in DSCAM cause a neurodevelopmental syndrome with nystagmus and retinal dysfunction

　　

DSCAM占据原始唐氏综合征关键区域中21q22上1-Mb的基因座，编码对大脑和眼睛发育重要的神经元细胞粘附分子（neuronal cell adhesion molecule）。研究人员报告了2017年和2021年分别报道的两例孤独个体（均为近亲结婚父母所生），伴有智力残疾和纯合DSCAM功能丧失变异，后者还表现为眼球震颤（nystagmus）和视力受损。研究人员呈现了一个由5名个体组成的队列，其中4名为新病例，包括两对兄弟姐妹，具有纯合性或复合杂合性的预测DSCAM功能丧失变异。研究人员识别出共同的临床模式：中至重度神经发育迟缓伴语言发育不良、婴儿期发病的局灶性癫痫（focal seizures）风险、以及眼球震颤伴视力低下。对其中两名患者进行视网膜电图（electroretinography, ERG）检查，揭示了视锥通路功能障碍（cone-pathway dysfunction），其b波模式表明主要功能障碍位于中央视网膜的视锥相关双极细胞（cone-associated bipolar cells）水平。研究人员这些电临床发现与先前DSCAM敲除（knockout）鸡和小鼠研究一致，这些研究证实了视网膜水平与垂直模式（horizontal and vertical patterning）的紊乱。综上所述，研究人员描绘了一种罕见的隐性智力残疾（recessive intellectual disability）综合征形式，伴有独特类型的视觉障碍。

**论文解读：DSCAM双等位基因功能丧失导致神经发育综合征伴眼球震颤和视网膜功能障碍**

**研究背景与科学问题**
DSCAM（Down综合征细胞粘附分子）位于21q22区域的唐氏综合征关键区内，编码免疫球蛋白超家族的神经元细胞粘附分子，在脑和眼发育中起重要作用。该基因的旁系同源物包括DSCAML1、SDK1和SDK2，共同调控视网膜的水平与垂直模式（分层和柱状结构），并对神经系统其他部分的发育至关重要。由于DSCAM的LoF等位基因频率极低（每1万中约1-2例），在非近亲人群中纯合或复合杂合LoF变异极为罕见。此前仅有2017年和2021年报道的两例纯合LoF变异个体，其中后者伴有眼球震颤和视力损伤。然而，DSCAM双等位基因LoF变异导致的人类表型谱尚不明确，尤其缺乏系统的视网膜功能评估。本研究旨在通过新发现的多例患者，描述该基因变异所致的临床综合征特征，并为视网膜功能障碍的机制提供电生理学证据。该研究发表于《Human Genetics and Genomics Advances》，具有重要意义：不仅扩展了DSCAM相关疾病的表型谱，还首次在患者中明确了视锥通路双极细胞水平的功能缺陷，与动物模型结果高度吻合，证实DSCAM在人类视网膜发育中的关键作用。

**主要技术方法**
研究人员采用以下关键技术：
1. **全外显子组测序（WES）**：对先证者及家系成员进行trio外显子组测序（Illumina NextSeq 500平台，Roche Nimblegene SeqCap EZ MedExome试剂盒），检测单核苷酸变异和插入缺失。
2. **基因组拷贝数变异（CNV）分析**：通过染色体微阵列（array-CGH）检测拷贝数变异（如缺失、重复）。
3. **视网膜电图（ERG）**：使用手持式RETeval系统配合皮肤电极，在全身麻醉或镇静下记录全视野ERG，评估视杆和视锥通路功能。
4. **眼底成像**：对两名患者在全身麻醉下使用RetCam进行广角眼底照相，评估视网膜结构。
样本队列来源：挪威及沙特阿拉伯的5名患者（包括4名新病例和1名此前报道病例的扩展信息），其中两对同胞，父母多为近亲结婚。

**研究结果**
（保留原论文中的核心发现，按逻辑分组叙述）

**1. 临床表型特征**
研究人员通过详细临床评估和基因检测，确认6名患者（包括4名新病例及2名扩展先证者）均携带双等位基因DSCAM LoF变异（纯合或复合杂合）。所有患者表现为中至重度神经发育迟缓（NDD），语言发育显著落后（仅能说2-3词句子或完全不语）；4/6有肌张力低下；5/6身材矮小；3/6出现婴儿期起病局灶性癫痫；所有患者均有旋转性或垂直性眼球震颤伴视力低下（最佳矫正视力0.06-0.16），光敏感明显；眼底检查显示黄斑旁萎缩或散在视网膜病变，但无视网膜色素变性等结构破坏。此外，部分患者有步态异常、宽基底步态、协调障碍及轻度颅面畸形（眉弓突出、鼻根狭窄、鼻尖球状、方形下巴）。

**2. 视网膜电图（ERG）发现**
对两例患者（个体2和个体3）进行全视野ERG检测，结果表明：暗适应（scotopic）反应（DA 0.01、DA 3.0）基本正常，提示视杆通路功能保留；而明适应（photopic）反应（LA 3.0及28.3-Hz闪烁光）显著异常，表现为a波轻度延迟或低幅，b波显著延迟和衰减，提示视锥通路功能障碍主要位于双极细胞水平。这一模式与既往DSCAM敲除鸡和小鼠模型中观察到的视网膜内丛状层（inner plexiform layer）组织紊乱一致，证实了DSCAM在人类视网膜双极细胞与神经节细胞连接中的关键作用。

**3. 基因型-表型关联与动物模型一致性**
所有患者携带的变异均为预测的功能丧失（无义、移码、剪接位点或框内重复），且均符合ACMG/AMP PVS1判据。两名先证者（个体1和2）为双卵双胎，携带纯合无义变异p.Glu1474*；另有一对兄弟（个体4和5）携带纯合剪接位点变异；个体3为复合杂合（移码+外显子2-3重复）。值得注意的是，个体1还携带MEFV纯合致病变异（家族性地中海热携带者），个体2携带SLC29A3纯合变异（H综合征），但这些附加变异不影响DSCAM相关表型。与DSCAM敲除小鼠模型相比，患者同样表现出运动协调缺陷和癫痫，但前脑发育（如分层、模式化和连接）受影响较小。

**4. 讨论与结论**
研究人员指出，DSCAM在gnomAD数据库中对LoF和错义变异的生物学耐受性极低（pLI=1.00，Z=4.45），进一步支持其必需功能。双等位基因LoF变异导致常染色体隐性遗传综合征，而杂合子父母无神经发育或眼部表型，提示单倍剂量不足可能不致病，但以往自闭症谱系障碍（ASD）研究中发现DSCAM新生杂合变异与NMDA受体下调相关，因此单等位基因变异在神经发育疾病中的潜在贡献仍需深入研究。

本研究结论翻译如下：
**总结**：研究人员提供了临床证据，证明一种隐性综合征，其特征为中至重度神经发育迟缓伴语言发育不良、婴儿期起病局灶性癫痫风险、肌张力低下、身材矮小、轻度颅面畸形、步态异常、视力低下以及伴有视网膜功能障碍的旋转性/垂直性眼球震颤。