《Frontiers in Immunology》：A novel machine learning approach generates personalized estimates of graft and patient survival to better inform older kidney transplant candidates
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摘要：肾移植候选者在决定是否接受供肾时，最相关的信息是预期移植物（即植入肾脏）潜在的使用年限。研究人员采用一种新型机器学习（machine learning）方法，旨在开发可输出个体化生存曲线、估算肾移植物及受者存活时间的模型，以辅助临床决策。方法：对2000
摘要：肾移植候选者在决定是否接受供肾时，最相关的信息是预期移植物（即植入肾脏）潜在的使用年限。研究人员采用一种新型机器学习（machine learning）方法，旨在开发可输出个体化生存曲线、估算肾移植物及受者存活时间的模型，以辅助临床决策。方法：对2000年至2020年间接受首次尸体供肾移植且年龄≥60岁的受者进行回顾性队列研究，数据来源于器官获取与移植网络（United Network for Organ Sharing, UNOS）数据库。观察终点为总体移植物存活（overall graft survival）及患者存活（patient survival）。自变量包括肾供体风险指数（Kidney Donor Risk Index, KDRI）及受者相关变量。随机生存森林（Random Survival Forest, RSF）模型以70%数据训练，30%数据验证。结果：研究队列共57,280例患者，中位随访4.3年间发生移植物失功27,244例（48%），死亡25,210例（44%）。移植物存活模型中最重要的变量为受者年龄、受者糖尿病、KDRI、受者种族及透析时长；患者存活模型中最重要的变量为受者年龄、受者糖尿病、透析时长、慢性肾病病因及受者丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）状态。纳入受者特征（尤指年龄）后，低与高KDRI肾脏的预期移植物存活差异缩小，KDRI对患者死亡率影响可忽略。结论：尽管尚需实施性研究验证，该新型机器学习方法提供的个体化曲线比单独使用KDPI（Kidney Donor Profile Index）更有潜力支持共享决策（shared decision-making）。
论文解读：基于随机生存森林的高龄肾移植受者移植物及患者个体化生存预测模型研究
该论文发表于《Frontiers in Immunology》。
一、研究背景与目的
终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）患者接受肾移植较维持透析可获得更好的生活质量和更长预期寿命，但供肾短缺致使大量候诊者无法及时获得移植。扩展标准供体（Extended Criteria Donors, ECD）或高KDPI供肾对许多高龄候诊者是优于继续等待透析的选择，尤其对于占比日益增加（>25%）的≥60岁候诊者。目前临床向候诊者传达供肾质量最常用的指标是肾供体概况指数（Kidney Donor Profile Index, KDPI），它反映供体相对参照年所有供体的质量排名（0%–100%，数值越高质量越低），由肾供体风险指数（Kidney Donor Risk Index, KDRI）——综合供体年龄、种族、身高、体重、死亡原因、高血压史、糖尿病史、HCV阳性、终末血清肌酐及捐献类型（脑死亡/循环死亡）等10个变量计算得出——转换而来。KDPI仅能比较当前供肾与供体池整体质量，不能直接给出移植物预期使用年限。既往定性调研显示候诊者最希望获知的是移植物预期存活时间，高龄ESKD患者中甚至认为预期移植物存活3–5年便值得接受高KDPI供肾。传统Cox比例风险模型难以处理变量间非线性关系及交互作用，且不直接产出个体化生存曲线；Kaplan–Meier曲线仅为群体平均水平。因此，研究人员提出采用基于树的机器学习方法——随机生存森林（Random Survival Forest, RSF），整合供体、受体和配型特征，生成校准良好的个体化移植物及患者生存曲线，以支持候诊者与医师共同决策。
二、主要技术方法
研究人员利用UNOS数据库中2000年1月1日至2020年1月1日首次尸体供肾单肾移植且受者年龄≥60岁者，排除ABO血型不合、供体身高<30或>250 cm、体重<10或>400 kg、终末血清肌酐<0.2或>23 mg/dL、不可控循环死亡供体、供体<5岁及关键变量缺失者，最终纳入57,280例。主要终点为总体移植物存活（移植至回归透析/再移植/死亡），次要终点为患者存活（移植至死亡）。自变量涵盖KDRI十变量、供体性别/吸烟/可卡因史、受者年龄/性别/种族/ESKD病因/糖尿病/外周血管病/HCV/HBsAg/恶性肿瘤史/身高/BMI/透析时长/预存抗体（PRA）、供受者HLA-A/B/DR错配及CMV/EBV血清学错配。全队列按7:3随机分为训练集与测试集。建模采用以Kolmogorov–Smirnov统计量（两亚组Kaplan–Meier曲线最大垂直距离）为分裂准则的生存树，递归分裂至节点事件数低于阈值或达最大树深；集成多棵袋外（out-of-bag）抽样树构成RSF，聚合终端节点Kaplan–Meier曲线生成个体化生存函数。超参数（树数、最大深度、终端最小事件数、连续变量分割百分位增量）经网格搜索以D校准（D-calibration）卡方统计量最优确定。校准采用D-calibration图示及Integrated Brier Score（IBS，综合布赖尔得分）与Kaplan–Meier、KDRI（移植物存活）、预期移植后存活（Estimated Post-Transplant Survival, EPTS）评分（患者存活）比较；变量重要性通过置换特征重要性（permutation feature importance）评估D-calibration统计量退化均值。
三、研究结果
Patients and setting / Recipient and donor characteristics
初筛1,051,757例，逐级排除后纳入57,280例首次尸肾移植受者（≥60岁）。中位随访4.3年（IQR 2.0–7.5年），移植物失功（含回归透析4,706例、再移植282例、死亡带功能22,256例）27,244例（48%），死亡25,210例（44%）。受者平均年龄66±5岁，中位透析时长3.3年（IQR 1.6–5.3年），50%患糖尿病；供体平均KDRI 1.37±0.4，平均供体年龄44±15岁。
Random forest model for kidney graft and patient graft survival curves
经网格搜索确定移植物存活模型为10棵树、最大深度50、终端最小事件数200、连续变量10百分位分割；患者存活模型为5棵树、最大深度10、终端最小事件数200、5百分位分割。两模型D-calibration均良好（p≈0.99），观测事件概率分布与期望均匀分布无差异。移植物存活RSF的IBS为0.1806±0.0013，显著低于Kaplan–Meier（0.1916）和KDRI（0.1873），IBS差值0.0068（95%CI 0.0058–0.0078）；患者存活RSF的IBS为0.1743±0.0012，显著低于Kaplan–Meier（0.1837）和EPTS（0.1755），IBS差值0.0012（95%CI 0.0005–0.0018）。置换特征重要性显示：移植物存活最重要变量依次为受者年龄、受者糖尿病、KDRI、受者种族、透析时长；患者存活最重要变量依次为受者年龄、受者糖尿病、透析时长、ESKD病因、受者HCV状态。
Clinical case vignettes for the different models
仅用KDPI告知四名60/65/70/75岁候诊者时，KDPI 37%（KDRI第10百分位）与KDPI 98%（KDRI第90百分位）供肾的5年总体移植物存活预期差约20%。采用RSF个体化曲线后，同一高低KDPI供肾间的绝对移植物存活差异≤10%，且该差异随受者年龄增大进一步缩小——高龄受者更易出现带功能死亡（death with function graft），弱化供肾质量对总体移植物存活的影响。对同一年龄不同个体，KDRI对预测曲线的贡献度也因其他受者特征而异，体现个性化评估价值。对于患者存活，仅按KDPI分层Kaplan–Meier可见高低KDPI组5年患者存活差约10%、10年差近20%；而RSF模型控制受者特征后，高与低KDPI供肾对应的患者存活曲线几乎重叠，证实KDRI（供体质量）对高龄受者术后生存率几无影响。
四、讨论与结论翻译
讨论指出，尽管多数情况下接受高KDPI肾优于继续透析，但患者希望了解该决策相对于标准供体的影响。本研究提供的新型校准工具聚焦与患者相关的移植物及患者存活结局，以图形化展示个体化预期，弥补KDPI仅反映供体池排位的不足。随机生存森林无需假定比例风险及线性关系，可捕捉供受者特征交互（如受者年龄削弱KDRI对移植物存活的预测差异及KDRI对患者存活的无关性）。该个体化曲线使候诊者能自行判断高KDPI肾能否提供可接受的3–5年带肾存活概率，平衡拒绝供肾导致的透析等待风险，有望减少高KDPI肾丢弃率。局限性包括未做外部队列验证（模型仅适用于美国≥60岁人群，代码公开可供本地重训）、UNOS登记数据缺乏中心级精细变量（如免疫抑制方案——因在供肾分配时尚未知晓而未纳入）、需在临床沟通研究中评估健康素养影响。
研究结论翻译如下：
研究人员开发了可生成移植物及患者存活个体化可视化生存估计的模型，向候诊者与医师展示供肾质量对移植后移植物及受者寿命的影响。该方法可用于供肾分配时比较不同质量供肾的存活概率差异，亦可用于候诊名单录入时或等待期教育，使患者预先同意接受高KDPI供肾并为共同决策做准备。研究人员主张，在对候诊者宣教或供肾分配时，不应仅关注供肾在供体池中的质量排名，而应提供供肾预期使用年限的个体化估计以最好满足候诊者对信息的需求。尚需进一步研究评估该新方法在实施中能否降低高KDPI肾脏的丢弃率。
