综述：阿尔茨海默病中BDNF–β-淀粉样蛋白轴：分子机制与治疗前景

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：BDNF–amyloid-β Axis in Alzheimer’s disease: molecular mechanisms and therapeutic perspectives

　　

阿尔茨海默病（AD），老年人痴呆的最常见原因，以进行性认知下降、突触功能障碍和神经元丢失为特征。在AD涉及的多因素机制中，脑源性神经营养因子（BDNF）与β-淀粉样蛋白（Aβ）之间的相互作用作为连接淀粉样蛋白病理与神经营养支持受损的汇聚轴引起了越来越多的关注。BDNF主要通过激活其高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）及下游信号通路（包括PI3K-Akt和MAPK/ERK）来促进神经元韧性、突触可塑性和认知功能。人体尸检和生物标志物研究主要支持BDNF信号减弱、突触功能障碍与AD相关病理之间的关联。相比之下，基于细胞和动物的研究提供了机制证据，表明BDNF/TrkB信号可能影响淀粉样前体蛋白（APP）加工和神经元对Aβ诱导应激的抵抗力。相反，机制研究表明Aβ积累可抑制CREB依赖的BDNF表达，干扰BDNF运输，并损害TrkB受体功能。因此，BDNF–Aβ关系更应被解释为一种阶段和背景依赖的致病耦合，而非简单的因果循环。本综述综合了来自人体研究、动物模型和细胞系统的证据，以阐明BDNF–Aβ失调如何促进AD进展，并讨论BDNF导向干预的转化潜力。

2 Biological characteristics of BDNF

2.1 Structure and function of BDNF
脑源性神经营养因子（BDNF）是一种关键的神经营养因子，参与中枢神经系统的神经元分化、突触可塑性、存活和修复。人BDNF基因位于11号染色体，编码含有信号肽、前结构域和保守成熟BDNF结构域的前体蛋白。BDNF以proBDNF形式合成，随后经细胞内和细胞外蛋白酶加工生成成熟BDNF。这两种形式通过不同的受体结合发挥截然不同的生物效应：成熟BDNF优先激活原肌球蛋白受体激酶B（TrkB），而proBDNF主要通过p75神经营养因子受体（p75NTR）/分拣蛋白（sortilin）受体复合物传递信号。成熟BDNF与TrkB结合后诱导受体二聚化和自磷酸化，激活下游PI3K-Akt和MAPK/ERK通路，调控神经发生、突触成熟、神经元存活和活动依赖性突触可塑性。相反，proBDNF/p75NTR信号与突触减弱、神经突回缩和凋亡或应激相关反应更为相关，尤其是在TrkB介导的存活信号不足时。因此，BDNF功能不能仅通过总BDNF水平解释；proBDNF/p75NTR与成熟BDNF/TrkB信号之间的平衡可能决定BDNF相关信号在病理条件下主要支持突触韧性还是促进神经元脆弱性。在AD中，有证据表明proBDNF水平、sortilin表达和proBDNF/BDNF比值升高，提示向proBDNF/p75NTR信号的转变可能有助于突触可塑性受损和神经元变性。此外，BDNF与主要神经递质系统广泛相互作用，包括调节谷氨酸能信号、支持多巴胺能神经元以及调控γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性传递，维持兴奋-抑制平衡。

2.2 Genetic and epigenetic regulation of BDNF function
BDNF基因的Val66Met单核苷酸多态性（rs6265）导致proBDNF前结构域第66位密码子由缬氨酸变为甲硫氨酸。这一常见功能变异与BDNF的细胞内运输和活动依赖性分泌改变相关，从而影响海马功能、突触可塑性、情景记忆以及对年龄和痴呆相关神经功能障碍的韧性。在AD相关研究中，Val66Met被视为认知下降和疾病进展的潜在修饰因子，而非确定性风险因素。Met等位基因与脑老化和痴呆过程中的韧性降低相关，可能促进从主观认知下降向轻度认知障碍（MCI）和AD的进展。临床和影像学研究表明，Val66Met可能与AD相关病理负荷相互作用，例如在AD前驱期与更快的记忆下降和海马萎缩相关，在常染色体显性遗传AD中可能调节淀粉样蛋白病理对记忆损伤和海马功能的影响。然而，总体关联尚不明确，最新荟萃分析不支持Val66Met与AD风险之间的稳健关联。因此，Val66Met最好被视为BDNF可用性和AD相关脆弱性的背景依赖性修饰因子，可能涉及年龄、性别、疾病阶段、载脂蛋白E（APOE）基因型、淀粉样蛋白负荷和tau病理的相互作用。性别也可能影响AD中BDNF相关的脆弱性，有研究报道女性AD患者血清BDNF水平降低更显著，但结果不完全一致。表观遗传机制如BDNF启动子区DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miR-206）也可调控BDNF表达，但其与Aβ病理的机制联系需进一步研究。

2.3 Role of BDNF in synaptic function and AD-related vulnerability
BDNF在突触发育、维持和活动依赖性可塑性中发挥核心作用。通过激活TrkB，BDNF启动支持神经元生长、突触形成和成熟的细胞内信号通路。BDNF缺失或信号受损与突触形态改变和神经元连接性受损相关。BDNF通过调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体功能强烈影响突触可塑性，增强突触传递效率并促进长时程增强（LTP）。同时，BDNF影响活动依赖性基因表达，与其他神经营养因子协同塑造突触后反应性和神经递质敏感性。在AD中，BDNF水平降低和BDNF/TrkB信号受损与海马神经元脆弱性、突触功能障碍和学习记忆缺陷相关。BDNF表达减少在AD受累脑区（包括海马和大脑皮层）中均有报道，但变化幅度因脑区、疾病阶段、样本类型和检测方法而异。代表性变化包括：海马BDNF信使RNA（mRNA）和蛋白降低；内嗅皮层BDNF蛋白轻度下降；颞叶皮层BDNF蛋白区域性减少；顶叶皮层mRNA和proBDNF/BDNF蛋白降低；前额叶皮层在MCI和AD中成熟BDNF和proBDNF减少；基底前脑BDNF mRNA降低。总体而言，BDNF失调具有区域性异质性，可能在临床前或MCI阶段即出现，晚期AD则涉及更广泛的皮层和基底前脑受累。鉴于BDNF在情绪相关神经回路中的作用，BDNF信号改变也可能导致AD中常伴随的抑郁或焦虑表现。

3 Characteristics of amyloid-β

3.1 Generation, aggregation, and clearance of Aβ
β-淀粉样蛋白（Aβ）来源于淀粉样前体蛋白（APP）的连续蛋白水解切割。APP可通过两条主要途径加工：非淀粉样生成途径中，α-分泌酶切割APP产生可溶性APPα（sAPPα）和膜结合C83片段，阻止Aβ生成；淀粉样生成途径中，β-分泌酶（主要为BACE1）首先切割APP产生可溶性APPβ（sAPPβ）和C99片段，随后γ-分泌酶复合体加工C99释放具有聚集潜力的Aβ肽段。Aβ₄₀和Aβ₄₂是主要异构体，其中Aβ₄₂更易聚集，与淀粉样斑块形成密切相关。生理条件下Aβ持续生成和清除，但在AD中生成与清除平衡被破坏，导致Aβ在细胞内和细胞外过度积累。Aβ清除涉及酶降解、小胶质细胞和星形胶质细胞摄取、血脑屏障（BBB）血管运输以及通过类淋巴系统的间质液引流。人脑影像学证据表明，类淋巴功能障碍可能先于淀粉样蛋白病理，并预测淀粉样蛋白沉积、神经变性和AD临床进展。Aβ以多种聚集状态存在，包括单体、可溶性寡聚体、原纤维、纤维和不溶性斑块。单体Aβ可成核并招募更多单体，形成寡聚体和淀粉样纤维，最终沉积为淀粉样斑块。可溶性Aβ寡聚体与早期突触功能障碍特别相关，而纤维和斑块代表更晚期的聚集状态，并可能作为生物活性Aβ物种的库。

3.2 Neurotoxic effects of Aβ
Aβ物种通过多种汇聚机制影响神经元功能。可溶性Aβ寡聚体可破坏突触传递、损害LTP、改变谷氨酸能受体功能并扰乱神经网络活动，导致认知障碍。在人脑中，突触标志物与认知下降相关，即使考虑淀粉样蛋白负荷后仍显著。在细胞和动物模型中，Aβ暴露与氧化应激、线粒体功能障碍、钙稳态失调和凋亡信号通路激活相关，这些机制可损伤蛋白质和脂质、破坏膜完整性、改变神经元电生理特性。Aβ还促进神经炎症反应：细胞外Aβ聚集物和可溶性寡聚体激活小胶质细胞和星形胶质细胞，触发细胞因子、趋化因子、补体相关分子和活性氧的释放。持续的炎症可导致突触损伤、神经元功能障碍和细胞死亡。因此，Aβ病理不应仅视为斑块沉积，其生物效应取决于肽段种类、聚集状态、清除效率、细胞靶点和疾病阶段。

4 Interaction between BDNF and amyloid-β

4.1 Temporal relationship between Aβ accumulation and BDNF/TrkB impairment
Aβ积累与BDNF/TrkB损伤之间的时间关系尚未完全明确。生物分期框架和纵向生物标志物研究通常将Aβ相关异常置于AD连续谱的早期，先于明显的神经变性和认知症状。常染色体显性遗传AD的纵向淀粉样蛋白和tau正电子发射断层扫描（PET）研究进一步支持淀粉样蛋白积累在症状前阶段出现，随后是tau扩散、神经变性和认知下降。然而，这些研究未直接确定BDNF/TrkB功能障碍的时间顺序，因为BDNF未常规纳入标准ATN生物标志物框架。Aβ积累可能损害BDNF转录、释放和TrkB信号，将早期淀粉样蛋白病理转化为进行性突触脆弱性。相反，BDNF可用性或TrkB活性降低可能降低神经元韧性并加重记忆障碍，而不一定启动淀粉样蛋白沉积。小鼠模型研究表明，在AD小鼠模型中减少TrkB信号或BDNF可用性会加重记忆相关缺陷和AD样信号，但对淀粉样斑块负荷的影响有限或模型依赖性。因此，BDNF–Aβ关系最好解释为阶段依赖的致病放大过程：Aβ病理提供早期病理应激，而BDNF/TrkB损伤放大突触功能障碍、神经元脆弱性和认知下降。

4.2 Effects of BDNF on APP processing and Aβ generation
BDNF可能调节APP加工和Aβ生成。在分化SH-SY5Y细胞中，BDNF处理减少Aβ₄₀和Aβ₄₂释放，这一效应与增强α-分泌酶依赖性APP加工、增加sAPPα释放以及改变主要α-分泌酶ADAM10的分布相关；α-分泌酶的药理抑制减弱了BDNF介导的Aβ生成减少。补充证据显示，急性BDNF处理降低sAPPβ水平并改变BACE1的亚细胞分布，提示BDNF也可能抑制β-分泌酶依赖性APP切割。这些发现表明BDNF可能通过增强非淀粉样生成APP加工并限制淀粉样生成β切割来减少Aβ生成。此外，BDNF可能通过调节内质网应激和自噬途径来调控APP加工和运输，从而不仅维持神经元稳态，还参与神经炎症反应的调控。实验模型中BDNF信号减少与Aβ负荷增加和认知表现受损相关，支持BDNF的潜在神经保护作用。

4.3 Interference of Aβ with BDNF transcription and TrkB signaling
Aβ通过多种机制抑制BDNF表达、释放和信号。在转录水平，Aβ可能通过干扰环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）相关转录调控破坏活动依赖性BDNF表达。CREB-BDNF通路参与突触可塑性、认知功能和Aβ相关神经毒性。细胞水平证据表明Aβ降低CREB表达，且CREB介导Aβ诱导的基础BDNF下调。此外，海马中失调的CRTC1-BDNF信号与Aβ寡聚体诱导的长期突触可塑性和记忆损伤有关，而CRTC1 S-亚硝基化破坏CRTC1-CREB结合并损害活动依赖性CREB介导的基因表达。除转录抑制外，Aβ积累可破坏BDNF与TrkB的相互作用，抑制TrkB激活并促进TrkB内化，从而减少细胞表面功能性受体的可用性。BBB功能障碍可能通过内皮损伤、紧密连接完整性改变、转运体活性异常和神经炎症激活影响BDNF可用性。Aβ还损害轴突和逆行运输含BDNF的囊泡，血管屏障功能障碍和神经元运输缺陷可能共同减弱BDNF/TrkB信号。Aβ损害TrkB依赖性下游信号通路包括PI3K/Akt和MAPK/ERK，这些通路对神经元存活和突触可塑性至关重要。Aβ诱导的神经炎症和氧化应激通过促炎细胞因子释放和氧化还原失衡进一步干扰BDNF/TrkB信号。Aβ沉积引起的突触功能障碍也可能损害活动依赖性BDNF释放并破坏突触传递，从而负面影响TrkB介导的生物效应。

4.4 BDNF–tau interactions and the PI3K-Akt/GSK-3β axis
除淀粉样蛋白病理外，tau过度磷酸化和神经原纤维缠结形成是AD的核心特征。BDNF/TrkB信号激活PI3K-Akt通路，Akt介导的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）Ser9磷酸化抑制GSK-3β活性。由于GSK-3β是主要的tau激酶，BDNF/TrkB-PI3K-Akt信号受损会减弱对GSK-3β的抑制控制，从而促进tau过度磷酸化。这一机制为Aβ诱导的BDNF/TrkB功能障碍与tau病理之间提供了合理联系：Aβ积累或Aβ触发的TrkB切割可能减弱Akt激活，增强GSK-3β活性，促进tau磷酸化，并导致微管不稳定、轴突运输受损和突触功能障碍。在AD模型中，阻止TrkB受体切割可恢复BDNF信号和突触生理学，同时减弱tau相关病理进展。因此，BDNF/TrkB-PI3K-Akt/GSK-3β通路可能代表连接淀粉样蛋白病理、神经营养信号受损和tau相关神经元功能障碍的机制桥梁。

5 Therapeutic strategies targeting the BDNF–Aβ axis

5.1 Current AD therapeutic strategies in the context of the BDNF–Aβ axis
目前的AD治疗策略包括对症治疗、抗Aβ免疫疗法、抗tau方法和新兴多靶点干预。对症治疗如胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂可提供适度的认知或行为获益，但不直接减少Aβ负荷、抑制tau病理或恢复受损的BDNF/TrkB信号。抗Aβ免疫疗法直接靶向淀粉样蛋白病理，是目前临床上最先进的早期AD疾病修饰策略。Lecanemab和donanemab已获批用于轻度认知障碍或轻度痴呆的AD患者，但需要淀粉样蛋白病理证据并谨慎监测安全性。这些疗法可减少淀粉样蛋白负荷并减缓临床下降，但不直接解决BDNF缺乏、TrkB功能障碍、突触可塑性受损或下游tau和炎症相关神经元损伤。从BDNF–Aβ轴角度，抗Aβ治疗可能通过减少Aβ介导的BDNF表达和TrkB受体功能抑制，间接有益于BDNF信号，但一旦BDNF/TrkB损伤、tau病理、神经炎症和神经网络功能障碍确立，仅清除淀粉样蛋白可能不足以完全恢复突触韧性。因此，BDNF导向方法不应替代抗Aβ治疗，而应作为旨在增强神经元存活、突触修复和功能恢复的补充策略。抗tau疗法在后期疾病阶段与神经变性和认知下降更密切相关，目前仍处于研究阶段，其与BDNF–Aβ轴的相关性在于BDNF/TrkB信号与tau相关通路（特别是PI3K/Akt、GSK-3β和突触可塑性）的重叠。因此，增强BDNF/TrkB信号可能有助于对抗下游tau相关突触和神经元损伤，尤其是与淀粉样蛋白或tau导向治疗联合使用时。

5.2 Emerging BDNF-targeted therapeutic approaches
新兴的BDNF增强干预为AD治疗提供了新视角。治疗策略包括增强内源性BDNF表达、直接或间接激活TrkB信号、减少Aβ负荷以缓解其对BDNF/TrkB通路的抑制，以及调控BDNF表达的上游遗传、表观遗传、代谢或生活方式相关调节因子。主要方法包括：BDNF基因治疗（通过腺相关病毒（AAV）2介导的基因递送增加特定脑区BDNF表达，已进入1期临床试验，但存在侵入性递送、剂量控制和长期安全性挑战）；TrkB受体激动剂（激活TrkB及下游ERK/Akt信号，处于临床前阶段，需解决受体特异性、BBB穿透和剂量优化问题）；小分子BDNF增强剂（增强内源性BDNF表达或BDNF/TrkB相关信号，处于临床前/早期临床探索阶段，存在疗效变异性和特异性不足）；运动与生活方式干预（促进内源性BDNF产生和突触韧性，临床和观察性证据支持，但存在个体间变异性和疾病阶段依赖性）；营养策略（通过膳食生物活性化合物支持BDNF信号，临床前和临床探索性证据显示异质性制剂和适度效果）。直接BDNF补充因药代动力学差、外周半衰期短、中枢递送有限和脑实质内扩散受限而难以转化为可行治疗。因此，当前策略日益聚焦于靶向递送系统和间接激活BDNF/TrkB信号。AAV2-BDNF基因治疗已在生物标志物支持的轻度AD或AD相关MCI患者中进入早期临床测试。脑穿透性纳米载体系统可能有助于克服递送和药代动力学限制。小分子TrkB激动剂、BDNF模拟物和内源性BDNF增强剂提供替代方法，可能具有更好的药代动力学特性和更可行的全身给药，但其转化成功取决于受体特异性、BBB穿透、通路激活和避免非生理性或脱靶信号。运动是最可重复的生理性BDNF诱导剂，可增强内源性BDNF/TrkB信号并改善血管功能、代谢稳态、线粒体功能和神经炎症状态。临床研究表明有氧运动可能改善AD患者体能、功能能力和生活质量，但对循环BDNF和认知结果的影响存在变异。外周BDNF作为生物标志物具有转化价值，但受年龄、血分数、血小板源性BDNF、样本处理和检测方法等多种因素影响，不可能作为独立诊断生物标志物，但在标准化方案下可作为神经营养状态、疾病阶段或BDNF增强干预反应的补充标志物。

6 Discussion
本综述整合了来自人体研究、动物模型和细胞系统的证据，以阐明BDNF–Aβ失调如何促进AD相关突触功能障碍、神经元脆弱性和认知下降。BDNF广泛参与神经发育、突触可塑性和学习记忆，在认知相关脑区（如海马、大脑皮层和基底前脑）高表达，强调其与AD相关损伤的关联。人体尸检和生物标志物研究主要支持BDNF可用性降低、TrkB信号受损、淀粉样蛋白负荷、突触功能障碍和认知下降之间的关联。相比之下，基于细胞和动物的研究提供了更直接的机制证据，表明Aβ积累可抑制BDNF表达、破坏TrkB功能并损害下游PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路。因此，BDNF–Aβ关系最好理解为阶段和背景依赖的致病耦合。BDNF通过激活TrkB支持神经元存活、增强突触可塑性并提高对Aβ诱导毒性的抵抗。细胞研究进一步表明BDNF可调节APP加工并减少Aβ生成，而BDNF/TrkB信号可能支持神经元修复、突触重塑和神经保护反应。BDNF/TrkB信号与突触重塑、神经炎症、氧化应激、自噬和tau相关通路密切相关，这解释了为什么BDNF信号受损与AD认知下降和疾病进展密切相关。治疗上，BDNF–Aβ轴提供了多个潜在干预点，但大多数BDNF导向方法仍处于临床前或早期转化阶段。选择性TrkB激活特别值得关注，如TrkB靶向药物AS86在AD模型系统中改善了记忆相关结果，但其临床相关性尚待确定。未来研究应聚焦于阐明Aβ积累、BDNF/TrkB功能障碍、tau病理和认知下降之间的时间和机制关系，整合分子生物标志物、神经影像学、电生理学和遗传信息的多模态方法可能有助于确定哪些患者亚组最可能从BDNF导向干预中获益。BDNF/TrkB失调也涉及其他神经退行性疾病如帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD），这些疾病共享突触可塑性受损、神经元韧性降低和神经炎症反应等特征，但上游机制不同：AD中Aβ积累与BDNF表达降低和TrkB信号受损相关；PD中α-突触核蛋白病理干扰BDNF/TrkB信号和逆行BDNF运输；HD中突变亨廷顿蛋白破坏BDNF/TrkB信号和皮质纹状体BDNF运输。这强调在开发BDNF导向治疗策略时考虑疾病特异性病理背景的重要性。