《Frontiers in Immunology》：Clinical and preclinical evidence of meningeal immunity and glymphatic pathways in stroke: a systematic review
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摘要：类淋巴转运、脑膜淋巴引流及脑膜免疫已被认为参与脑卒中后代谢废物清除、脑水肿形成及神经炎症调节。然而，现有证据仍较为分散且未被系统整合。本系统综述遵循PRISMA指南进行。检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane图书馆及Web of
摘要：类淋巴转运、脑膜淋巴引流及脑膜免疫已被认为参与脑卒中后代谢废物清除、脑水肿形成及神经炎症调节。然而，现有证据仍较为分散且未被系统整合。本系统综述遵循PRISMA指南进行。检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane图书馆及Web of Science自建库至2026年4月3日期间，研究脑卒中患者或实验性脑卒中模型中类淋巴途径、脑膜淋巴系统、脑膜免疫应答及相关影像学标志物的文献。两名研究人员独立筛选研究、提取数据并评估研究质量。由于研究设计、影像学方法、实验模型及结局指标存在显著异质性，研究结果采用描述性合成。共纳入64项研究，包括17项临床研究及47项临床前研究。基于MRI衍生的类淋巴影像学标志物的临床研究表明，类淋巴功能障碍与脑卒中严重程度、认知障碍及临床预后相关。临床前证据表明，AQP4（aquaporin-4）调节异常、脑膜淋巴引流受损及边界相关免疫激活可能影响脑卒中后废物清除、脑水肿、炎症及组织修复。未来研究应建立标准化影像学框架，开展前瞻性纵向验证，明确不同脑卒中亚型间的机制差异，并促进靶向干预的转化。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/home，标识符CRD420261359988。
根据论文主体部分内容，首先在引言部分，研究人员指出脑卒中是全球主要神经性死因及长期残疾原因，急性再灌注治疗等进步改善了部分患者预后，但继发性炎症、脑水肿及脑内清除障碍仍与不良预后相关。近年来，中枢神经系统免疫及脑液循环研究确定了脑膜免疫系统是中枢与外周免疫应答的关键界面，同时类淋巴途径参与脑脊液-组织间液交换及代谢废物清除，这些系统共同参与卒中后炎症调节及脑内稳态维持。脑膜免疫主要指位于脑膜及关联边界结构内的免疫细胞群及其调节功能，包括脑膜巨噬细胞、中枢神经系统边界相关巨噬细胞及脑膜淋巴管相关淋巴细胞，它们可通过CCL2-CCR2信号轴调节免疫细胞募集及炎症应答，在缺血性卒中及脑出血等病理条件下发挥双向作用。脑膜连接脑膜淋巴引流与AQP4依赖的类淋巴转运，该区室内的免疫重塑可能影响脑脊液-组织间液交换及废物清除，并将边界相关免疫应答传播至脑实质。卒中后此途径破坏可能加重脑水肿、组织肿胀及废物蓄积。临床研究常使用MRI可见的血管周围间隙扩大作为类淋巴功能障碍的间接标志物，报告其与缺血性卒中后早期认知障碍及不良功能预后相关，以及出血性卒中中类淋巴清除功能障碍。因此，脑膜免疫及类淋巴途径不仅参与维持脑稳态，还可能在卒中后炎症放大、脑水肿形成及认知障碍中起核心作用。尽管临床前及临床证据不断扩展，但现有研究在卒中亚型、实验模型、观察窗口、评估策略及终点选择方面高度异质，仍缺乏整合类淋巴转运、脑膜淋巴引流及脑膜免疫应答耦合机制的系统框架。关键问题包括类淋巴途径、脑膜淋巴引流、脑膜免疫应答及相关影像学或介入生物标志物与卒中患者或实验模型中脑水肿、代谢废物清除、神经炎症、脑膜淋巴功能障碍及神经或认知结局的关联，需与健康对照、假手术模型、对侧或未受影响脑区、基线状态及不同卒中亚型或疾病阶段进行比较。此外，需确定这些系统如何从机制上促成这些病理过程。本综述纳入符合条件的临床及临床前研究，遵循PRISMA 2020报告框架，从临床及临床前角度提供机制导向的定性综合及批判性评价。临床研究通过检查类淋巴相关影像学标志物与卒中严重程度、认知障碍、运动功能障碍及预后的关联建立患者层面相关性；临床前研究则通过直接探查AQP4极化、脑膜淋巴引流、CSF-ISF交换及边界相关免疫应答阐明潜在机制及治疗窗口。临床观察识别有意义表型及结局，实验模型定义其生物学基础，这种双向整合增强机制解释，减少对间接影像学标志物的过度依赖，并提升转化价值。
在方法部分，本系统综述按照既定系统综述方法学指南进行，纳入研究的定性综合。综述方案于2026年4月4日在PROSPERO前瞻性注册（注册号CRD420261359988）。文献检索策略依据PRISMA 2020声明进行，确保数据来源、筛选程序及纳入排除标准描述的透明性和方法学严谨性。在PubMed、Embase、Scopus、Cochrane图书馆及Web of Science中从建库至2026年4月3日进行综合检索，检索策略结合受控词汇及自由文本词，涵盖脑卒中、脑膜淋巴管及类淋巴系统核心概念。纳入标准包括：临床研究需纳入经临床诊断或神经影像学证实的非创伤性卒中患者，包括缺血性卒中、近期小皮质下梗死、自发性脑出血及非创伤性蛛网膜下腔出血；临床前研究需使用明确模拟非创伤性缺血性或出血性卒中的动物模型；研究需直接评估卒中后脑膜免疫、脑膜淋巴引流或类淋巴途径，包括边界相关免疫应答、AQP4表达或极化、CSF-ISF交换、深颈淋巴结引流或相关MRI/功能成像指标；需报告至少一项临床、影像学或机制结局。排除标准包括：无明确近期卒中事件、创伤性脑损伤、慢性脑低灌注或血管性认知障碍模型、非卒中神经疾病研究、综述、病例报告、会议摘要等。研究筛选由两名研究者独立进行，共识别2130条记录，最终纳入64项研究作为证据基础。数据提取及定性综合对所有64项研究进行系统数据提取，包括模型或物种、观察窗口、主要评估方法、干预措施及结局，随后通过定性综合分析。文献质量评估采用设计特异性评估工具：临床前动物研究使用SYRCLE偏倚风险工具；临床研究横断面研究使用JBI横断面研究关键评估清单，队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），前瞻性随机干预研究使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具。由于纳入研究在研究人群、卒中亚型、结局指标、评估方法及研究设计方面存在显著异质性，故仅进行定性综合，未进行定量合并。
在结果部分，本系统综述纳入64项研究，包括47项临床前动物研究和17项临床研究。临床前研究采用多种卒中模型，聚焦类淋巴功能、AQP4、脑膜淋巴管、边界相关免疫细胞及病理底物清除，表明这些机制参与脑水肿、神经炎症及功能恢复受损。临床研究中，6项为横断面研究，11项为队列研究，1项为前瞻性随机干预试验。临床研究整体偏倚风险较高，临床前研究质量评估多数领域评为不明确。按研究类型分层，临床前研究占72.3%，主要阐明机制通路及识别潜在治疗靶点；临床研究占27.7%，主要使用影像学指标评估类淋巴功能与卒中后结局的关系。临床证据表明，卒中后类淋巴功能障碍并非单一影像异常，而是反映CSF-ISF交换受损、血管周围液体滞留及神经血管功能障碍的复合影像表型。DTI-ALPS指数是最广泛使用的功能成像指标，间接反映沿深髓静脉周围空间的水分子扩散性。多项研究显示，ALPS值在卒中患侧显著降低，与运动缺陷、认知障碍、疲劳及抑郁症状相关；部分恢复后ALPS可部分改善。其他影像标志物如EPVS负担增大及脉络丛体积增加也与特定认知结局相关。在出血性卒中中，自发性脑出血患侧ALPS降低及动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CSO-ePVS进行性增加表明出血性损伤可能损害脑液清除。总体而言，这些观察突显类淋巴功能障碍作为影像学生物标志物及临床相关指标的潜在价值。认知障碍是类淋巴成像临床转化的重要方向，急性皮质下梗死后的ALPS降低与早期及90天认知表现相关。近年研究关注类淋巴成像异常与卒中后神经精神症状及神经血管功能障碍的关系，如ALPS在异常神经血管耦合与抑郁症状间的中介作用。总之，卒中后类淋巴相关影像学标志物主要表现为功能扩散受损、结构性液体滞留及神经血管耦合异常。
在临床前进展部分，研究揭示了缺血性卒中后类淋巴功能障碍的连续病理过程：超急性期以CSF异常流入和早期水肿启动为主，急性至亚急性期表现为AQP4极化破坏、液体流出减少及代谢废物清除受损，后期与异常蛋白沉积、持续胶质反应及远隔区继发性神经变性相关。AQP4相关机制探讨中，研究表明AQP4异常不仅涉及表达水平变化，还包括极性丧失、锚定结构破坏及亚型失衡。AQP4靶向干预需根据疾病阶段精准调控，急性期控制异常水转运，亚急性及恢复期促进极性恢复。脑膜淋巴管及边界相关免疫应答方面，卒中后脑膜淋巴管可发生短暂扩张，VEGF-C预处理可稳定淋巴结构、增强CSF引流至深颈淋巴结并改善功能结局。脑膜淋巴管通过CCL2-CCR2轴招募巨噬细胞至颈淋巴结，阻断此通路加重炎症、水肿及功能损害，增强引流则减轻损伤。边界相关巨噬细胞参与慢性期清除及认知保护。介入研究涉及药理学调节、代谢干预、物理刺激及脑膜淋巴增强等多种策略，表明靶向类淋巴及脑膜免疫途径的主要意义在于调节卒中后分期特异性清除障碍。
在出血性卒中证据部分，脑出血后类淋巴-脑膜淋巴功能障碍表现为血肿降解产物、铁负荷及炎症介质清除受限。脑膜淋巴管消融或深颈淋巴结阻断延迟血肿吸收，增强脑膜淋巴功能减少残留血肿、铁沉积及胶质反应，改善神经功能。蛛网膜下腔出血直接影响CSF及脑膜区室，血成分或纤维蛋白沉积阻塞血管周围途径，脑膜淋巴内皮损伤导致引流减少。VEGF-C促进红细胞清除并改善神经结局，提示脑膜淋巴系统不仅是CSF外排途径，还可能是血源性成分清除及继发性损伤调控的调节通路。
在讨论部分，研究人员强调临床研究与临床前研究的互补性：临床研究提供患者层面的成像表型，临床前研究阐释细胞及分子基础。AQP4是连接成像表型与机制解释的关键节点。未来研究应加强双向转化，通过标准化多模态成像方案及前瞻性纵向队列，整合动物实验的示踪、分子及免疫学读数与人群体MRI指标。本综述的优势在于机制整合视角、按卒中亚型及疾病阶段分层分析，以及描述性综合保留机制研究的复杂性。局限性包括多数临床研究依赖间接影像学标志物，干预证据主要来自动物模型，且啮齿类与人类在脑膜淋巴解剖、CSF动力学、脑体积、免疫组成及血管风险负担方面的差异可能限制外推。未来研究需建立标准化多模态成像协议及前瞻性纵向队列，进一步分层分析血液及CSF生物标志物、卒中亚型、疾病阶段及再灌注状态，以更准确界定类淋巴及脑膜免疫途径在卒中后继发性脑损伤、功能恢复及潜在治疗干预中的价值。
