《Frontiers in Neuroscience》：Predictors of unfavorable 3-month functional outcome following intravenous thrombolysis with alteplase in anterior circulation acute ischemic stroke: a prospective cohort study
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背景：静脉注射阿替普酶（alteplase）进行静脉溶栓（intravenous thrombolysis）仍是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的标准再灌注策略，但尽管及时治疗，许多患者仍出现不良结局，凸显了对可靠的多模式
背景：静脉注射阿替普酶（alteplase）进行静脉溶栓（intravenous thrombolysis）仍是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的标准再灌注策略，但尽管及时治疗，许多患者仍出现不良结局，凸显了对可靠的多模式预后标志物的需求。目的：识别前循环AIS接受阿替普酶治疗后3个月不良功能结局的独立临床、实验室和神经影像学预测因素，并根据TRIPOD（Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis）声明开发、内部验证并基准测试一个整合的多变量模型。方法：这项前瞻性单中心队列研究纳入了268例连续的前循环AIS患者，在症状发作后4.5小时内静脉注射阿替普酶（2022年3月至2025年2月）。3个月结局由盲法评定员使用经过验证的结构化工具，通过改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS 0–2为良好；3–6为不良）进行评估。进行多变量逻辑回归，最终模型通过1000次重复Bootstrap重抽样进行内部验证，并进行了乐观校正和收缩，通过决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估，绘制为列线图，并利用DeLong检验与三个先前发表的参考模型进行头对头基准测试。结果：在268例患者中，99例（36.9%）出现了不良结局。识别出七个独立预测因素：早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）（校正后OR 3.45，95% CI 2.01–5.92）、超过大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）三分之一区域的大面积梗死（OR 2.78，1.58–4.89）、基线NIHSS（National Institutes of Health Stroke Scale）（每分OR 1.14，1.07–1.22）、不良Tan侧支评分（OR 2.31，1.34–3.98）、低血栓负荷评分（clot burden score, CBS）（OR 2.15，1.28–3.61）、升高的D-二聚体（D-dimer）（OR 2.19，1.29–3.72）和升高的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）（OR 1.87，1.11–3.15）。该模型的表现AUC（area under the receiver operating characteristic curve）为0.847（95% CI 0.801–0.893），Bootstrap验证的乐观校正AUC为0.831（0.785–0.877），校准良好（Hosmer–Lemeshow P = 0.394）。DCA显示在阈值概率0.15–0.75范围内具有正净获益，且该模型优于重新校准的Hu、Ping和Lv模型。结论：整合临床、炎症、凝血和神经影像学参数的多模式面板可独立预测前循环AIS静脉溶栓后3个月的不良结局。这些发现具有假设生成性质，有待独立多中心队列的外部验证。
**研究背景与问题**
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球致残和死亡的主要原因之一，给医疗系统和患者带来沉重负担。静脉注射阿替普酶（alteplase）进行静脉溶栓（intravenous thrombolysis）是国际指南推荐的唯一药物再灌注策略，但仍有30%–50%的患者未能获得良好功能结局，提示治疗反应的异质性和多因素决定预后。既往研究虽已识别出多种生物标志物和影像参数（如D-二聚体、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血栓负荷评分（clot burden score, CBS）和侧支循环评分）的预后价值，但多数研究局限于单一领域，缺乏同时整合临床、实验室和影像学参数的前瞻性多模式模型，且很少与已有模型进行头对头比较。因此，研究人员开展此项前瞻性队列研究，旨在识别前循环AIS静脉溶栓后3个月不良功能结局的独立预测因素，并基于TRIPOD声明开发和内部验证整合多变量模型，与三个已发表预测模型进行基准测试。该论文发表在《Frontiers in Neuroscience》。
**主要关键技术方法**
本研究为前瞻性单中心队列研究，样本来自中国河南医科大学第一附属医院神经内科（2022年3月至2025年2月）。共纳入268例连续前循环AIS患者，均在症状发作4.5小时内静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg，最大90 mg）。3个月功能结局由盲法评定员通过改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评估（良好：mRS 0–2；不良：mRS 3–6）。主要技术方法包括：标准化临床数据采集（基线NIHSS（National Institutes of Health Stroke Scale）、早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）定义等）；入院时静脉血实验室检测（D-二聚体、CRP等）；治疗前头颅CT和CT血管成像（computed tomography angiography, CTA）评估（ASPECTS（Alberta Stroke Program Early CT Score）、大面积梗死、Tan侧支评分、CBS、近端大血管闭塞等）。多变量逻辑回归采用向后逐步消除法，内部验证采用1000次重复Bootstrap重抽样进行乐观校正和收缩，并通过决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床效用，构建列线图，利用DeLong检验与Hu、Ping和Lv模型进行头对头比较。
**研究结果**
**3.1 研究人群基线特征**
共268例患者，99例（36.9%）出现不良结局。不良结局组年龄更大，高血压、糖尿病和房颤患病率更高。
**3.2 临床特征与治疗参数**
不良结局组基线NIHSS中位数显著更高（14 vs. 6，P<0.001），收缩压、血糖和发病至溶栓时间更长，早期神经功能恶化发生率更高（50.5% vs. 16.6%，P<0.001）。
**3.3 实验室检查结果**
不良结局组D-二聚体（1.18 vs. 0.42 mg/L，P<0.001）和CRP（12.5 vs. 3.8 mg/L，P<0.001）显著升高，白细胞计数、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白和肌酐也更高，血红蛋白更低。
**3.4 神经影像学参数**
不良结局组大面积梗死（>1/3 MCA区域，ASPECTS≤7）更常见（54.5% vs. 18.9%），ASPECTS更低（6 vs. 9），不良Tan侧支评分（0–1级）更常见（50.5% vs. 17.7%），CBS更低（5 vs. 8），近端大血管闭塞（颈内动脉或M1段）更多（56.6% vs. 30.8%），出血转化和症状性颅内出血发生率更高。
**3.5 单变量与多变量逻辑回归分析**
通过向后逐步消除，多变量逻辑回归识别出七个独立预测因素：早期神经功能恶化（校正OR 3.45）、大面积梗死（OR 2.78）、基线NIHSS（每分OR 1.14）、不良Tan侧支评分（OR 2.31）、低CBS（每分降低OR 2.15）、升高D-二聚体（OR 2.19）和升高CRP（OR 1.87）。
**3.6 模型性能、内部验证与临床效用**
七预测因子模型表现AUC为0.847（95% CI 0.801–0.893），Bootstrap内部验证乐观校正AUC为0.831（0.785–0.877），校准良好（Hosmer–Lemeshow P=0.394）。DCA显示在阈值概率0.15–0.75范围内具有正净临床获益，列线图便于床旁风险评估。
**3.7 与已发表预测模型的头对头比较**
重新校准Hu、Ping和Lv模型后，本研究模型AUC（0.847）显著高于Hu模型（0.756，P=0.014）和Ping模型（0.781，P=0.038），与Lv模型（0.802）相比接近显著（P=0.072）。
**3.8 亚组与交互作用分析**
七预测因子模型在亚组中一致预测不良结局，且与基线卒中严重程度（NIHSS>10 vs. ≤10，交互作用P=0.028）和侧支状态（不良侧支 vs. 良好侧支，交互作用P=0.015）存在显著交互作用，提示在重度卒中及侧支循环差的患者中预测效应更强。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，早期神经功能恶化是强预测因素（OR 3.45），反映再通失败、再闭塞或继发性并发症；基线NIHSS证实了既往研究；D-二聚体升高反映凝血激活和纤溶抵抗；CRP升高凸显系统性炎症的致病作用；CTA衍生的侧支评分和CBS强调了血管解剖对组织命运的决定性作用。模型与已发表模型比较显示优越性，且DCA支持临床决策价值。研究结论翻译如下：在本次前瞻性队列中，前循环AIS接受静脉阿替普酶治疗的患者中，早期神经功能恶化、大面积梗死、基线NIHSS评分、不良侧支循环、低血栓负荷评分、升高的D-二聚体和升高的CRP被识别为3个月不良功能结局的七个独立预测因素。复合多模式预测模型显示出稳健的区分度（AUC 0.847；乐观校正AUC 0.831）和满意的校准，决策曲线分析具有正净临床获益，支持整合临床、生化和神经影像学参数进行早期预后分层。这些发现有望为个体化风险评估、靶向治疗干预和卒中急性期患者及家属咨询提供信息，但应视为假设生成性质，有待在人口学和地理学不同的多中心队列中进行外部验证。
