《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：The thalamic nucleus reuniens orchestrates prefrontal-hippocampal synchrony in memory, emotion, and disease
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数十年的文献指出前额叶-海马交互（prefrontal-hippocampal interactions）在情绪和记忆中起着关键作用。近期的啮齿类和人类研究揭示，这些交互由中线丘脑核团reuniens（midline thalamic nucleus reun
数十年的文献指出前额叶-海马交互（prefrontal-hippocampal interactions）在情绪和记忆中起着关键作用。近期的啮齿类和人类研究揭示，这些交互由中线丘脑核团reuniens（midline thalamic nucleus reuniens, RE）协调，该脑区介导海马（hippocampus, HPC）与内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）之间的双向通信。在此，研究人员旨在回顾那些将RE与一系列行为任务中的记忆、情绪和执行功能联系起来的研究。研究人员还讨论了RE可能在神经精神疾病和神经系统疾病（neuropsychiatric and neurological disorders）相关的适应不良认知和情绪过程中所起的作用。研究人员得出结论，RE在协调mPFC-HPC网络中的振荡以支持记忆和情绪的灵活且上下文依赖性表达方面起着关键作用。
论文主体部分总结如下：
**2 The nucleus reuniens**
RE是位于第三脑室上方的中线丘脑核团，与菱形核（RH）共同构成腹侧中线丘脑。RE不属于感觉丘脑，被视为“非特异性”丘脑核团。RE与mPFC和HPC存在双向投射，约5-10%的RE细胞通过轴突侧支同时投射至两者。mPFC纤维在RE细胞的近端树突上形成兴奋性突触，投射至HPC的CA1区，尤其靶向腔隙分子层（stratum lacunosum moleculare）。RE在mPFC中靶向前边缘皮层（PL）和边缘下皮层（IL）的I层和V/VI层。RE还接收来自下丘脑、其他丘脑核团、基底前脑和脑干的输入，但其投射仅限于边缘皮质区。
神经化学特性方面，天冬氨酸/谷氨酸是RE的主要兴奋性神经递质，RE缺乏GABA能抑制性中间神经元，但存在GABA受体。丘脑网状核（thalamic reticular nucleus）向RE发送GABA能抑制。RE神经元表达钙结合蛋白calretinin和calbindin，但双投射神经元不表达两者。此外，RE中存在多巴胺能神经元，投射至室旁核。
生理特性方面，多数RE神经元（88%）自发放电，静息膜电位约-63.7 mV，持续放电频率为2-20 Hz。Walsh et al. (2017)发现，阻断突触传递后RE神经元以约8 Hz放电，提示其能内在产生theta振荡。Lara-Vásquez et al. (2016)记录显示，calretinin阳性神经元自发发放率较低但更易爆发，calretinin阴性神经元在theta和non-theta状态下更活跃，而calretinin阳性神经元受尖波涟漪调制。Zimmerman和Grace (2018)发现RE神经元在麻醉大鼠中表现紧张型和爆发型放电，mPFC的IL区通过直接和间接通路调制RE放电。Bertram和Zhang (1999)及Hauer et al. (2019)证实RE电刺激或光遗传刺激可在CA1诱发电位，化学遗传沉默RE可阻断mPFC刺激诱发的HPC电位，并降低mPFC-HPC慢振荡耦合。Goswamee et al. (2021)发现RE刺激在CA1主细胞中诱发小EPSP和IPSC，IPSC源于神经肽Y阳性的神经胶质样细胞。然而，Andrianova et al. (2025)在最近研究中表明RE不支配HPC锥体细胞，仅靶向前下托和下托的锥体细胞，但突触强度低。HPC→RE→mPFC通路研究较少，Basha et al. (2025)和Vantomme et al. (2025)分别展示了RE刺激在mPFC中的顺行和逆行响应及单突触兴奋和双突触前馈抑制。
**3 RE in affective and memory-guided behavior**
**3.1 Emotional memory**
3.1.1 Fear and extinction memories: RE失活损害背景恐惧条件化获取并增强恐惧泛化，但听觉恐惧条件化不受影响。RE在痕迹恐惧记忆的获取和消退记忆中起关键作用，抑制RE-to-dCA1投射损害消退并导致恐惧泛化。消退训练和提取增加RE中c-Fos表达，单单元记录显示CS诱发放电增加。mPFC→RE通路对消退提取至关重要，化学遗传沉默该通路导致消退缺陷。跨物种研究（Tuna et al., 2025b）显示RE对CS获得关联价值，在消退期间降低，但存在恐惧细胞和消退细胞亚群。RE-to-BLA投射调制远程恐惧消退，RE-to-内侧隔核投射影响远程消退记忆。
3.1.2 Freezing suppression: RE活动追踪冻结行为转换，钙信号显示冻结结束前RE活动升高，RE光遗传抑制延长冻结时间，激活则缩短。RE-to-dCA1投射在冻结期间活性升高，可能通过破坏HPC背景恐惧记忆来抑制冻结。但存在矛盾发现，可能反映RE的功能异质性。
3.1.3 Avoidance: RE在被动回避中影响巩固而非获取，vmPFC→RE通路在信号化主动回避中抑制冻结。RE/RH失活增加高架十字迷宫闭臂时间，提示逃避行为。
3.1.4 Anxiety: 高架十字迷宫暴露增加RE中c-Fos表达。RE到外侧隔核GABA能神经元通路参与慢性瘙痒诱导的焦虑。RE光刺激引起厌恶和焦虑样行为。在人类中，RE活动升高与负性过度泛化相关。
**3.2 Spatial memory**
RE中存在头方向细胞和位置细胞，位置细胞野较大，空间信息较低。RE/RH损伤不改变新环境中海马位置细胞的重映射，但降低空间相干性和场稳定性。RE失活损害Morris水迷宫（MWM）的获取和巩固，但永久损伤不影响。RE参与视网膜-外侧膝状体-RE通路介导的明亮光处理促进的空间记忆。
**3.3 Working memory**
RE失活损害延迟非匹配位置任务和条件辨别任务的工作记忆依赖表现。光遗传失活RE在T迷宫延迟非匹配任务中损害获取但非保持或提取。RE参与可能随延迟期延长而增加，长延迟（30 s）受损而短延迟（5 s）仅高剂量受损。
**3.4 RE and memory persistence, consolidation, and reconsolidation**
RE通过促进mPFC-HPC慢振荡耦合参与记忆巩固。RE失活后20天不影响空间任务表现，但损害提取，提示在线提取而非离线巩固作用。RE/RH损伤损害远程（25天）但非近期（5天）空间记忆，并影响mPFC和HPC的结构可塑性。RE在物体位置任务中参与长期（3小时）联想识别记忆的获取和提取，蛋白质合成关键。RE化学遗传沉默损害10天后背景恐惧记忆，RE在背景恐惧记忆的巩固和再巩固中起关键作用，在消退记忆的巩固和再巩固中作用较弱。
**3.5 Higher-order cognitive processes**
RE损伤导致行为策略转换缺陷和冲动性增加。RE/RH损伤损害双H迷宫中的策略转换和记忆提取。RE损伤在5选择反应时间任务中不损害准确性但增加提前反应。RE损伤损害气味纹理辨别任务中的逆转学习和注意集转换。化学遗传失活RE损害注意集转换任务中的行为灵活性。相反，某些研究发现RE损伤可增强执行功能，表明任务特异性。
**3.6 RE and stress**
多种应激源增加RE中c-Fos表达。RE损伤或失活减少强迫游泳中的不动时间，阻断慢性轻度应激诱导的mPFC神经元树突萎缩，并降低血清皮质酮水平。性别差异明显：雌性在游泳应激后RE活性较低，而mPFC和HPC活性较高。
**4 RE synchronization of mPFC-HPC network oscillations giving rise to emotional, memory, and behavioral processes**
RE通过同步网络振荡促进mPFC-HPC信息交换。在空间工作记忆任务中，RE失活消除mPFC-HPC theta（4-12 Hz）同步。在消退提取中，RE失活损害mPFC-dHPC 6-9 Hz theta同步和消退记忆提取。8 Hz光遗传刺激RE可驱动mPFC和dHPC中8 Hz功率，增加二者振荡一致性，并阻断恐惧恢复。在非空间序列记忆任务中，RE beta振荡先于mPFC和HPC beta，光遗传激活RE增加beta同步而降低theta同步。因此，RE根据任务需求灵活组织mPFC-HPC通信，可能通过不同频率振荡支持记忆指导的决策和自上而下控制。
**5 RE and neuropsychiatric, neurological, and neurodegenerative disorders**
**5.1 Schizophrenia**
精神分裂症患者丘脑-皮层回路中delta振荡增加。delta节律光遗传刺激RE-to-dCA1投射损害工作记忆。NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮）增加RE中谷氨酸释放和放电，进而激活HPC，引起delta功率增加和同步，并导致多巴胺系统过度活跃。RE可能通过丘脑-海马-VTA正反馈环参与精神分裂症的症状表现。
**5.2 Epilepsy**
RE神经元在匹罗卡品和锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态中退变。基因易感癫痫大鼠RE中calbindin水平降低。RE中NMDA注射可诱发惊厥。RE刺激在癫痫大鼠CA1中引起显著癫痫样反应。RE失活可缩短CA1和CA3点燃大鼠的后放电。在人类中，中线丘脑在癫痫起始和传播中被募集。RE可能是边缘系统癫痫网络中异常活动传播的关键枢纽。
**5.3 Depression**
强迫游泳应激增加RE中c-Fos表达。RE损伤减少雄性大鼠强迫游泳不动时间，预防慢性轻度应激诱导的蔗糖偏好降低和PFC神经元树突萎缩。在雌性中也有抗抑郁样效应。激活RE兴奋性投射至mPFC可诱导抑郁样行为。RE在抑郁中的作用可能通过异常协调mPFC-HPC回路实现。
**5.4 Fetal alcohol spectrum disorder**
产后4-9天酒精暴露大鼠的RE中神经元数量减少，体积减小，且投射至mPFC和vHPC的双投射神经元数量增加。酒精暴露减少RE中mPFC轴突终末长度，损害物体位置任务表现，并降低mPFC-HPC theta耦合。这些效应存在性别差异，雌性更敏感。
**5.5 Obsessive-compulsive disorder**
RE光刺激引起过度重复理毛行为，抑制迫使理毛终止。刺激RE-背侧前乳核投射引发持续理毛。RE刺激同时引起厌恶和焦虑样行为。RE可能在强迫症中通过调节mPFC-HPC同步性参与重复行为的维持。
**5.6 Alzheimer’s disease**
阿尔茨海默病患者RE中观察到神经原纤维缠结和体积萎缩。在J20小鼠模型（淀粉样蛋白病）中，RE神经元膜电位超极化，反跳放电增加，动作电位波形改变。在家族性AD小鼠中，麻醉诱导CA1和mPFC过度兴奋，损害RE-CA1短时程易化和工作记忆，而RE的长期深部脑刺激可预防CA1异常和认知下降。因此，RE可能是AD的脆弱节点，刺激可提供保护。
**6 Conclusion**
RE作为mPFC-HPC网络的关键枢纽，在情绪和空间处理、记忆指导行为及执行功能中发挥作用。其功能障碍与多种神经精神、神经和神经退行性疾病相关。RE通过动态同步mPFC-HPC网络振荡（delta、theta、beta）来适应任务需求，协调自适应行为。未来需进一步阐明其作用机制、人类中的功能及性别差异。
