《Chinese Medicine》：Advances in electroacupuncture for perioperative neurocognitive disorders: mechanisms and clinical evidence
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围手术期神经认知障碍（PND），包括术后谵妄、延迟性神经认知恢复和术后认知功能障碍，是老年手术患者的常见并发症，与恢复受损、生活质量降低以及术后发病率增加相关。目前的管理仍主要是支持性和预防性的，有效的靶向治疗仍然缺乏。电针（EA）作为一种微创神经调节干预，因
围手术期神经认知障碍（PND），包括术后谵妄、延迟性神经认知恢复和术后认知功能障碍，是老年手术患者的常见并发症，与恢复受损、生活质量降低以及术后发病率增加相关。目前的管理仍主要是支持性和预防性的，有效的靶向治疗仍然缺乏。电针（EA）作为一种微创神经调节干预，因其潜在的多靶点调节作用而日益受到关注。本综述总结了目前关于EA治疗PND的机制和临床证据。临床前研究表明，EA可能调节多个相互作用的病理过程，包括神经炎症（neuroinflammation）、氧化应激（oxidative stress）、自噬功能障碍（autophagy dysfunction）、铁死亡（ferroptosis）、线粒体损伤（mitochondrial injury）、微生物群-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis）失调和海马突触可塑性（hippocampal synaptic plasticity）。最近的PND/术后认知功能障碍（POCD）动物研究进一步支持EA相关的NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）激活、cGAS–STING信号（cGAS–STING signaling）、SIRT1/NRF2/GPX4介导的铁死亡（SIRT1/NRF2/GPX4-mediated ferroptosis）、AMPK/SIRT1/FOXO1/PINK1/Parkin相关的自噬通路（AMPK/SIRT1/FOXO1/PINK1/Parkin-related autophagy pathways）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）相关的突触可塑性（MAPK-related synaptic plasticity）调控。临床研究和荟萃分析（meta-analyses）表明，EA及相关穴位电刺激（acupoint-based electrical stimulation）技术可能减少老年手术患者术后早期认知衰退并改善短期认知结局。然而，整体证据仍受到异质性刺激方案（heterogeneous stimulation protocols）、不同穴位处方（variable acupoint prescriptions）、不完全盲法（incomplete blinding）、短期随访（short follow-up）和依赖认知筛查量表（cognitive screening scales）的限制。一些提出的机制部分是从非PND模型中推断的。未来的研究应使用标准化的EA方案、临床相关的PND模型、动态机制评估（dynamic mechanistic assessments）和足够效力的假对照试验（sham-controlled trials），以明确EA在PND中的治疗作用。
**Introduction**
围手术期神经认知障碍（PND）在老年手术患者中发病率高，严重影响生存质量与术后死亡率，当前缺乏特异性治疗。电针（EA）作为微创神经调控技术，因其多靶点调节潜力而受到关注。本综述汇总了EA治疗PND的机制与临床证据。
**The mechanism of EA in PND**
PND的病理生理涉及神经炎症（neuroinflammation）、氧化应激（oxidative stress）、自噬功能障碍（autophagy dysfunction）、突触损伤（synaptic impairment）、线粒体损伤（mitochondrial injury）等多重交互过程。手术与麻醉可通过系统炎症、血脑屏障（BBB）破坏、神经免疫信号、疼痛应激及微生物群-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis）失调启动这些过程。EA可能通过调节上述机制发挥保护作用。
**Neuroinflammation**
神经炎症是PND的关键驱动因素。围手术期应激释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP等，激活外周免疫并破坏BBB。EA在PND模型中的直接证据显示，通过下调海马Toll样受体2和4（TLR2/4）表达、抑制小胶质细胞活化，降低白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子释放。EA抑制NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）的启动与激活阶段，下调其组分（NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白ASC和半胱天冬酶-1），减少IL-1β和白细胞介素-18（IL-18）产生。在PND动物模型中，EA还抑制cGAS–STING信号通路（cGAS–STING signaling），减少下游核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子3（IRF3）介导的炎症反应。此外，EA通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）相关信号减少海马肥大细胞（mast cells）脱颗粒，并调节小胶质细胞M1/M2极化平衡。在微生物群-肠-脑轴方面，EA重塑手术诱导的肠道菌群失调，增加有益菌（如Coprococcus）并减少潜在致病菌（如Helicobacteraceae），改善肠屏障和BBB完整性，减轻海马神经炎症。
**Oxidative stress**
氧化应激源于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生超过抗氧化能力，导致脂质过氧化、蛋白质和核酸损伤。过氧化损伤是铁死亡（ferroptosis）的核心驱动。EA在PND模型中通过调节铁转运蛋白（如下调转铁蛋白受体1（TFR1）和二价金属离子转运蛋白1（DMT1），上调铁外排转运蛋白铁蛋白（FPN））限制铁超载；激活GRX1/GSK-3β/核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路，促进Nrf2核转位，增加下游抗氧化蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，抑制铁死亡。在线粒体保护方面，EA可稳定线粒体膜电位，减少线粒体通透性转换孔开放，抑制细胞色素c释放和下游半天冬氨酸蛋白酶（caspase）激活，并促进端粒酶逆转录酶（TERT）向线粒体转位以降低线粒体ROS。
**Autophagy**
自噬在神经元稳态中至关重要。PND中，自噬启动异常（如通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路紊乱）及下游自噬流受阻（因溶酶体功能损害）导致p62、泛素化蛋白和受损线粒体堆积。EA在PND模型中通过调控AMPK/Unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）相关自噬启动、激活去乙酰化酶1/叉头框蛋白O1（SIRT1/FOXO1）通路增加Beclin-1表达、减少p62积累，并通过PTEN诱导激酶1/帕金蛋白（PINK1/Parkin）介导的线粒体自噬（mitophagy）促进受损线粒体清除，改善能量代谢与认知功能。目前研究多依赖静态标志物（LC3-II、Beclin-1、p62），动态自噬流评估仍不足，需进一步明确EA对自噬不同阶段的调节作用。
**Synaptic plasticity, neural electrical activity, and brain network connectivity**
分子与细胞异常最终汇聚于突触可塑性（synaptic plasticity）、神经电活动和脑网络连接。EA在PND模型中可直接调节海马突触可塑性相关信号，如激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶/环腺苷酸反应元件结合蛋白（ERK/MAPK/CREB）通路和抑制p38 MAPK磷酸化，增加突触后致密蛋白95（PSD-95）和突触素（synaptophysin）表达。然而，EA对长时程增强（LTP）、脑电图（EEG）振荡及大规模功能网络（如默认模式网络（DMN））的直接证据有限，相关支持主要来自阿尔茨海默病、血管性认知障碍等非PND模型。
**Additional mechanisms**
除上述机制外，铁死亡（ferroptosis）和线粒体能量代谢异常在PND模型中已有直接EA证据，如通过SIRT1/NRF2/GPX4通路抑制铁死亡并改善线粒体膜电位与超微结构。细胞凋亡（apoptosis）虽与线粒体损伤相关，但EA在PND中的直接证据有限。泛素-蛋白酶体系统（UPS）相关的蛋白质稳态（proteostasis）及蛋白质组学层面的调节仍属未来研究方向，尚无直接EA-PND证据。
**Clinical evidence for EA in PND**
临床试验与系统评价提示，EA、经皮穴位电刺激（TEAS）及手针可能降低老年手术患者术后早期认知衰退。荟萃分析显示，围手术期EA可减少PND发生率、改善简易精神状态检查（MMSE）评分、降低白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、TNF-α及S100β水平。不同干预方式（EA、TEAS、手针）及穴位选择（如百会（GV20）、内关（PC6）、足三里（ST36）等）存在差异。刺激方案（频率、波形、强度、时机）的异质性、不完全盲法、短随访期及依赖认知筛查量表（MMSE、蒙特利尔认知评估（MoCA））是目前主要局限。已有研究探索术前预处理、术中及术后重复刺激等方案，但最佳参数与时机尚未确定。未来需多中心、假对照、充分把握度的随机对照试验，采用标准化方案、长期随访及综合神经心理学评估。
**Conclusion**
EA在PND中展现多靶点调节潜力，但不同机制的证据强度不均。直接EA-PND证据在NLRP3炎症小体、cGAS–STING信号、微生物群-肠-脑轴、铁死亡及相关通路（如SIRT1/NRF2/GPX4）方面相对较强，而BBB调控、DAMPs-RAGE/HMGB1信号、大规模脑网络连接及蛋白质组学调节仍需直接验证。临床证据支持短期认知改善，但受方法学局限限制。未来应优先采用临床相关PND动物模型、标准化EA方案、动态机制评估及高质量临床试验，以明确EA的治疗作用。
