星形胶质细胞中BMAL1的神经炎症抑制机制决定了其选择性反应性星形胶质细胞的功能程序

《Journal of Neuroinflammation》：Neuroinflammatory suppression of astrocytic BMAL1 defines a selective reactive astrocyte program

　　

摘要

星形胶质细胞的反应性是神经炎症性疾病的特征之一。星形胶质细胞含有功能性生物钟，能够驱动日常的稳态节律，因此有可能调控从稳态状态向反应态状态的转变。然而，目前尚不清楚神经炎症是否会影响星形胶质细胞内的生物钟，以及这些生物钟的变化是否会导致与反应性相关的通路改变。在本研究中，我们将体内和体外基于脂多糖（LPS）的神经炎症模型与生物钟分析、染色质分析以及纯化的小胶质细胞和星形胶质细胞的批量RNA测序相结合。在体内和体外环境中，神经炎症都会降低Bmal1和Per1节律的幅度，并改变整个昼夜周期内的生物钟基因表达模式，而反应性标志物则表现出节律性表达。在体外实验中，只有在处于炎症性胶质细胞环境中的星形胶质细胞才会出现这种生物钟变化，直接使用LPS处理则不会，这表明旁分泌的胶质细胞信号传导是主要驱动因素。通过对相同炎症性胶质细胞培养物中的小胶质细胞进行RNA测序，发现Il1b和Tnf是潜在的强效介导因子，而联合使用IL-1β/TNFα处理足以抑制星形胶质细胞的生物钟基因表达并诱导反应性标志物的表达。这种生物钟抑制伴随着BMAL1蛋白的轻度减少，但在包括Per1和Nr1d1在内的多个生物钟靶位点上，BMAL1的平均占据率则出现了更明显的下降。为了明确星形胶质细胞中依赖BMAL1的通路，我们比较了野生型星形胶质细胞和Bmal1缺陷型星形胶质细胞的基因表达情况，然后将这些变化与神经炎症条件下的变化进行了对比。仅去除Bmal1并无法重现完整的炎症反应，但它能识别出反应性星形胶质细胞转录组中的特定亚群，这些亚群主要涉及细胞周期和染色体分离通路的抑制，同时先天免疫激活较为有限。总体而言，这些研究结果表明，在神经炎症条件下，星形胶质细胞中的BMAL1可调控反应性星形胶质细胞中特定的通路亚群。