1H10通过锌介导的溶酶体活化作用，增强自噬功能并减轻阿尔茨海默病模型中的tau蛋白病理变化

《Molecular Brain》：Zinc-mediated lysosomal activation by 1H10 enhances autophagy and attenuates tau pathology in Alzheimer’s disease models

　　

摘要

在阿尔茨海默病中，自噬过程受损以及溶酶体功能异常是导致病理性蛋白质聚集体积累的重要原因。越来越多的证据表明，细胞内的锌浓度变化可通过调节酸化作用及溶酶体的生成等过程来影响其功能。我们此前已确定1H10是一种AMPK抑制剂，并证明了它具有结合锌的能力以及调节细胞内锌平衡的功能。基于先前的研究结果——即溶酶体内的锌可促进酸化并激活转录因子EB（TFEB），我们进一步研究了1H10是否通过调控神经元中的锌浓度来增强溶酶体功能，进而改善自噬作用并减少病理性蛋白质的积累。在原代皮质神经元中，1H10以依赖锌的方式增加了溶酶体的数量并提升了其降解能力，这一作用体现在组织蛋白酶B活性的上升以及DQ-BSA的降解程度上。该物质还能缓解由v-ATP酶抑制所引发的溶酶体功能障碍，并促进自噬过程，从而在神经元模型中减少淀粉样β蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累。在5XFAD小鼠中，1H10处理后，小鼠在莫里斯水迷宫测试中的空间学习能力有所提升，tau蛋白在Thr205和Ser214位的磷酸化程度降低，LC3-II水平恢复正常，同时自噬与溶酶体功能也恢复了平衡，而细胞外的淀粉样蛋白斑块负荷并未出现显著变化。这些研究结果表明，1H10通过锌介导的方式激活溶酶体，能够增强自噬-溶酶体通路，减轻阿尔茨海默病模型中的tau蛋白相关病理变化，这说明针对溶酶体功能进行治疗可能是一种治疗那些因蛋白质稳态失衡而引发的神经退行性疾病的有效策略。